[發(fā)明專利]1-(4-羥基-3-甲酰氨基酸基-苯基)-β-咔啉、制備、抗炎和抗腫瘤活性及應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210199828.5
• 申請(qǐng)日: 2012-06-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103509011A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-01-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;何浩亮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及通式I的17種化合物(式中R為H或者CH₂C₆H₅，當(dāng)R為H時(shí)AA選自L-Ala，L-Ile，L-Phe，L-Asp(OBzl)，L-Leu，L-Val，L-Tyr，L-Glu(OBzl)，L-Arg(NO₂)，L-Trp，L-Met，L-Thr，L-Lys(Z)，L-Ser(Me)，L-Gly殘基；當(dāng)R為CH₂C₆H₅時(shí)AA-OBzl共同為OBzl)，涉及它們的制備方法，還涉及它們的抗炎活性和抗腫瘤活性。因而通式I的17種化合物具有抗炎和抗腫瘤雙重作用，可作為腫瘤預(yù)防和治療劑使用。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類的健康。根據(jù)WHO公布的數(shù)據(jù)，2020年全世界癌癥發(fā)病率將增加50％，全球每年新增癌癥患者人數(shù)將達(dá)到1500萬(wàn)人。在抗癌藥物的研究中，從生物體中尋找天然的抗腫瘤活性成分成為尋找新的先導(dǎo)化合物的一個(gè)重要途徑。全球應(yīng)用的175種抗癌藥物中，有57％直接或間接來(lái)源于天然產(chǎn)物。?

β-咔啉類生物堿衍生物是一類天然產(chǎn)物，近年來(lái)，其抗腫瘤活性引起人們的關(guān)注。發(fā)明人在長(zhǎng)期的研究中發(fā)現(xiàn)，β-咔啉的抗腫瘤活性與其平面結(jié)構(gòu)及1位取代基團(tuán)有關(guān)。在1位引入適當(dāng)?shù)娜〈軌虍a(chǎn)生非細(xì)胞毒類抗腫瘤化合物。?

鄰羥基苯甲酰氨基酸是優(yōu)秀的抗炎基團(tuán)。發(fā)明人根據(jù)長(zhǎng)期研究經(jīng)驗(yàn)認(rèn)識(shí)到，把鄰羥基苯甲酰氨基酸連接到β-咔啉的1位，不僅可以產(chǎn)生抗腫瘤活性強(qiáng)和毒性低的新型抗腫瘤化合物，而且可以使化合物獲得抗炎作用。炎癥在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移等階段發(fā)揮著重要作用。臨床研究也表明，抗炎癥的藥物可在一定程度上減少炎癥部位發(fā)生癌變。按照這種認(rèn)識(shí)，本發(fā)明提出具有抗炎和抗腫瘤雙重作用的化合物。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的內(nèi)容之一是提供通式I代表的17種化合物，式中R為H或者CH₂C₆H₅，當(dāng)R為H時(shí)AA選自L-Ala，L-Ile，L-Phe，L-Asp(OBzl)，L-Leu，L-Val，L-Tyr，L-Glu(OBzl)，L-Arg(NO₂)，L-Trp，L-Met，L-Thr，L-Lys(Z)，L-Ser(Me)，L-Gly殘基；當(dāng)R為CH₂C₆H₅時(shí)?AA-OBzl共同為OBzl?

(1)通過(guò)鹵代烷的親核取代將5-甲酰水楊酸與溴芐反應(yīng)生成5-甲酰水楊酸芐酯；?

(2)通過(guò)Pictet-Spengler縮合將5-甲酰水楊酸芐酯與色胺反應(yīng)生成1-(4-羥基-3-芐氧羰基-苯基)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉；?

(3)用高錳酸鉀將1-(4-羥基-3-芐氧羰基-苯基)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉氧化成1-(4-羥基-3-芐氧羰基-苯基)-3，4-二氫-β-咔啉；?

(4)在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和1-羥基苯并三唑(HOBt)存在下，5-甲酰水楊酸與L-氨基酸芐酯生成4-羥基-3-甲酰氨基酸芐酯基苯甲醛；?

(5)4-羥基-3-甲酰氨基酸芐酯基苯甲醛與色胺進(jìn)行Pictet-Spengler縮合生成1-(4-羥基-3-甲酰氨基酸芐酯基-苯基)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉；?

(6)用高錳酸鉀將1-(4-羥基-3-甲酰氨基酸芐酯基-苯基)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉氧化成1-(4-羥基-3-甲酰氨基酸芐酯基-苯基)-3，4-二氫-β-咔啉。?

本發(fā)明的第三個(gè)內(nèi)容是評(píng)價(jià)通式I代表的17種化合物的抗腫瘤活性。?

本發(fā)明的第四個(gè)內(nèi)容是評(píng)價(jià)通式I代表的17種化合物的抗炎活性。?

本發(fā)明的第五個(gè)內(nèi)容是闡明通式I代表的17種化合物在制備抗炎和抗腫瘤雙重活性藥物中的應(yīng)用。?

附圖說(shuō)明