[發明專利]燈盞乙素苷元Mannich衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210198829.8
• 申請日: 2012-06-15
• 公開（公告）號: CN102731459A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 唐于平;李念光;段金廒
• 申請（專利權）人: 南京中醫藥大學
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;A61K31/352;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 楊海軍

技術領域

本發明涉及醫藥技術研究領域，具體涉及一類新型的燈盞乙素苷元Mannich?衍生物（I），以及它的制備方法和在防治血栓藥物中的應用。?

背景技術

燈盞乙素是菊科短亭飛蓬類植物燈盞花中的一個黃酮類化合物，燈盞花又名燈盞細辛，別稱燈盞菊、土細辛、地頂草、細辛草、東菊等，燈盞花性寒、微苦、甘溫辛，具有散寒解表、祛風除濕、活血化瘀、通經活絡、消炎止痛的功效。燈盞花素是從天然植物燈盞花中提取的黃酮類活性成份，有燈盞甲素、燈盞乙素等的混合物，主要為燈盞乙素（含量占有95%以上）（陳一岳,王勝濤,曾文珊,朱穎虹,傅詠梅,江濤.燈盞花素對大鼠主動脈肌環的松弛作用.中藥新藥與臨床藥理.1994,5(2),15-19）。上世紀從70年代起燈盞花素制劑就開始應用于臨床，通過近30年的臨床應用和廣深入的藥理研究，其獨特的療效和安全低毒的特點已得到社會認可，現代藥物研究證明，燈盞花素具有增加血流量，改善微循環、擴張血管、降低血粘度、降血脂、促纖溶、抗血栓、抗血小板聚集等作用，其注射劑和片劑已成為臨床常用藥品，在治療心腦血管疾病、風濕性關節炎和中風后遺癥等方面有顯著的療效。?

現代臨床研究發現，燈盞花素臨床應用過程中生物利用度比較低，一方面是溶解性差，文獻報道燈盞花素在水中的溶解度僅為0.16mg·mL^-1（張海燕,平其能,郭健新,操鋒.燈盞花素及其β-環糊精包合物在大鼠體內的藥代動力學.藥學學報,2005,40(6),563-567），其次燈盞花素脂溶性也很差在pH4.2的PBS溶液中，logP為-2.56（操鋒,郭健新,平其能,邵云,梁靜.燈盞乙素酯類前藥的合成、理化性質及降解研究.藥學學報,2006,41(7),595-602）。另外研究還發現，燈盞花素生物利用度比較低的原因除了溶解性差，很難吸收以外，還有一個重要的原因是其主要成分燈盞乙素在體內很容易代謝，葛慶華等人研究發現不論口服還是靜脈給藥，燈盞乙素在動物體內代謝消除速度快，Beagle犬口服絕對生物利用度僅(0.40±0.19)%（葛慶華,周臻,支曉瑾,馬麗麗,陳秀華.燈盞花素在犬體內的藥動學和絕對生物利用度研究.中國醫藥工業雜志,2003,34(12),618-621），而家犬靜注消除半衰期短，為(52±29)min（蔣學華,李素華,蘭軻,楊俊毅,周靜.燈盞花素在家犬體內的藥代動力學.藥學學報.2003,38(5),371-373）。馮芳等人研究了人體口服60mg小劑量燈盞乙素滴丸后的藥動學參數，發現燈盞乙素在體內消除很快，生物半衰期僅為(2.27±0.58)min（馮芳,沈于蘭.人血漿中痕量燈盞乙?素SPE-HPLC/MS/MS的建立及藥動學研究.中國藥學雜志.2006,41(6),457），燈盞乙素因其溶解性差和生物利用度低大大限制了其臨床應用。?

國內一些科研人員希望借助于開發燈盞花素新劑型，以提高其口服生物利用度或延長其體內半衰期。近幾年來，已公開的發明專利多達59項，涉及注射劑、脂質體、磷脂復合物、口腔速崩片、舌下片、緩釋微丸、滲透泵控釋制劑、環糊精包合物、滴丸、自乳化劑等。但目前上市的新劑型不多，這表明通過劑型的改變不能很好的改善燈盞花素溶解性差、吸收差、生物利用度低的問題。?

燈盞乙素在體內被水解掉葡萄糖醛酸基，形成燈盞乙素苷元是限制其生物利用度的主要原因。居文政等人測定燈盞乙素血藥濃度及其臨床藥代動力學，受試者口服給藥360mg燈盞乙素，在1、3、5、8h取血測燈盞乙素，但只有在5h時檢測到20ng·mL^-1，而在血漿和尿中發現大量苷元，提示大量燈盞乙素在體內被水解為苷元（LiuY，HuM.Absorption?and?metabolism?of?flavonoids?in?the?Caco-2cell?culture?model?and?a?perfused?rat?intestinal?model.Drug?Metab?Dispos，2002,30(4),370-377）。因此，通過在燈盞乙素苷元8位通過Mannich反應引入烷胺基后，一方面烷胺基分子具有較大的水溶性，從而可以解決燈盞乙素水溶性太差難以吸收的問題，另一方面由于此類化合物難以水解代謝，從而可以提高這些化合物在體內的生物利用度，在心腦血管疾病藥物研究方面，將具有非常重大的意義。?

發明內容：