[發明專利]一種埃索美拉唑鎂三水合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210198085.X
• 申請日: 2012-06-15
• 公開（公告）號: CN103509001A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發明（設計）人: 史穎;周付剛;劉洋;張雅然;馬玉秀;雷亞麗;趙繼全
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61P1/04
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技術領域

本發明涉及一種無定形形態的埃索美拉唑鎂三水合物、包含其的藥物組合物、及其制備方法。

背景技術

埃索美拉唑鎂屬于質子泵抑制劑（proton?pump?inhibitors,PPIs）類藥物，由阿斯利康公司開發，化學名為雙-S-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基-1H-苯并咪唑鎂，上市產品為其三水合物，其結構式1所示：

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質子泵抑制劑用于治療酸相關性疾病，是近十幾年來臨床應用廣泛、療效最好的藥物。PPIs即H⁺/K⁺-ATP酶抑制劑，主要作用于胃酸分泌的最后階段，阻斷胃壁細胞內質子泵驅動的細胞內H⁺與小管內K⁺交換。與以往臨床應用的抑制胃酸藥物-H2受體拮抗劑相比，有夜間抑酸作用好、起效快，抑酸作用強且時間長、服用方便等特點。自奧美拉唑（omeprazole）上市以來，蘭索拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑等苯并咪唑類藥物也在臨床得到了廣泛的應用。

作為奧美拉唑的S-異構體，埃索美拉唑是首個上市的PPIs手性藥物，臨床試驗顯示，它具有比其他質子泵藥物更強更持久的胃酸抑制作用。

EP652872描述了埃索美拉唑鎂鹽，并且該文獻表明了埃索美拉唑鎂鹽具有的藥代動力學和代謝特性賦予其改進了的治療特征。

WO98054171描述了埃索美拉唑鎂鹽的三水合物形式，其為結晶形式，并公開了其X-射線粉末衍射數據及圖譜。

WO0420436描述了以無定形形態存在的埃索美拉唑鎂鹽的水合物，并公開了其X-射線粉末衍射圖譜、DSC圖譜及TGA圖譜（分別見附圖6~8）。所得無定形形態的埃索美拉唑鎂鹽水合物光學純度低，為99.4%。

WO2007031845也公開了一種無定形形態的埃索美拉唑鎂，并公開了其X-射線粉末衍射圖譜（見附圖9），從該申請與WO0420436公開的X-射線粉末衍射圖譜特征可以看出，雖然兩者均為無定形形態，但峰型及主要峰位置存在很大區別。該申請沒有公開終產品埃索美拉唑鎂的質量數據，本發明人參照其實施例3~5公開方法制備得到的無定形形態的埃索美拉唑鎂，經檢測，X-射線粉末衍射圖譜與其相同，光學純度99.4~99.6%，化學純度99.2~99.5%，雜質含量較高，經穩定性試驗考察，質量不穩定，雜質增長較快。

一種藥物活性成分的不同固體形式可以有不同的特性，并且能夠提供某些優點，例如在穩定性、溶解性或生物利用度方面。新的固體形式的發現為原料藥的儲存、或改進活性成分的藥物劑型的特性提供了可能。另外，新的固體形態中雜質的組成及含量將直接影響藥物的質量穩定性及用藥安全。因此，獲得埃索美拉唑鎂鹽三水合物的新的固體形式及降低其中的雜質組成及含量是有意義的。?

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種無定形形態的埃索美拉唑鎂三水合物，其特征在于，使用CuKα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ為7±1°、18±1°處有寬峰，且以2θ為18±1°處寬峰的峰強度為100%計，50%＜（2θ為7±1°處寬峰的峰強度比）＜100%。

本發明所述寬峰位置指的是寬峰最高點位置，誤差范圍也是指寬峰最高點的誤差；2θ為7±1°處寬峰的峰寬一般在5-13°范圍內，2θ為18±1°處寬峰的峰寬一般在11-37°范圍內，所謂峰寬范圍指的是從峰起伏點到回落點的范圍，可以從拐點位置計；峰強度比計算是以（2θ為7±1°處寬峰最高點對應響應值）/（2θ為18±1°處寬峰最高點對應響應值）×100%得到的。

本發明中所述寬峰最高點位置、其響應值，以及寬峰范圍都是根據相應X-射線粉末衍射圖譜測量得到的，測量誤差應在考慮范圍之內。

優選地，所述埃索美拉唑鎂三水合物，具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜；其DSC測試曲線顯示在202±3℃有吸熱峰。

本發明另一目的在于提供一種上述埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法，其包括如下步驟：

a)?將式2所示的埃索美拉唑鈉溶于水中，

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b)?用硫酸調溶液pH值為10.3~11.3；

c)?向溶液中滴加硫酸鎂溶液；

d）5~25℃下攪拌析晶；