[發(fā)明專利]一種制備2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙酸的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210196327.1
• 申請日: 2012-06-14
• 公開（公告）號: CN103145623A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 史慎德;陳佰英;陳朗秋
• 申請（專利權(quán)）人: 史慎德
• 主分類號: C07D235/30
• 分類號: C07D235/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種雙苯并咪唑氨基酸類衍生物的制備方法，更具體地說，涉及2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙酸的制備方法。?

背景技術(shù)

苯并咪唑及其衍生物中的氮原子有孤對電子可與機(jī)體內(nèi)金屬配位，因此此類化合物在抗癌、抗真菌、鎮(zhèn)痛消炎、抗風(fēng)濕、驅(qū)蟲等方面都有重要藥用價值。如苯并咪唑氨基酸類衍生物多菌靈和苯菌靈是一種高活性的內(nèi)吸型殺菌劑，其作用機(jī)理是與病原體中蛋白結(jié)合抑制有絲分裂，從而起到殺菌作用。?

由于苯并咪唑及其衍生物具有良好的生物活性，是重要的藥物中間體，并且已有很多產(chǎn)品應(yīng)用到了臨床治療，因此也成為藥物合成研究的熱點。化學(xué)研究者通過對苯并咪唑及其衍生物進(jìn)行修飾以及對現(xiàn)有品種的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)來獲得高活性、低毒性的新品種藥物的研究沒有停止過。?

本發(fā)明合成的2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙酸是國內(nèi)外未有報道的新型雙苯并咪唑氨基酸類化合物，具有潛在的藥用價值。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明以鄰苯二氨為原料，經(jīng)過七步，簡便、高效地得到了具有潛在生物活性的新化合物2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙酸；具體而言，本發(fā)明，一種制備2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙酸的方法，其特征在于，通過以下合成路線，制備式（Ⅶ）的2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙酸：?

??

本發(fā)明中，涉及的關(guān)鍵中間體結(jié)構(gòu)式如下所示：

本發(fā)明方法包括以下步驟：

a)??在回流和磷酸作環(huán)化試劑的條件下，鄰苯二胺與氯乙酸發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，用氫氧化鈉溶液中和酸后，生成化合物2-氯甲基苯并咪唑（Ⅰ）

其中環(huán)化試劑的酸可以為磷酸、多聚磷酸、三氯氧磷、濃鹽酸等

b)???在濃鹽酸加熱回流條件下，鄰苯二胺與氨基氰發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，生成2-氨基苯并咪唑鹽酸鹽，在堿性條件下轉(zhuǎn)化為2-氨基苯并咪唑（Ⅱ）

c)???在加熱回流條件下，化合物Ⅰ在4-N,N-二甲氨基吡啶的催化作用下與叔丁氧羰基酸酐反應(yīng)生成氮上活潑氫被叔丁氧羰基保護(hù)的2-氯甲基苯并咪唑化合物（Ⅲ）

d)?在堿性條件下，化合物Ⅱ上活潑氫與溴化芐發(fā)生芐基化反應(yīng)，生成化合物（Ⅳ）

其中堿可以為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉等

e)?在堿性條件和碘化鉀作催化劑的條件下，化合物Ⅳ與化合物Ⅲ發(fā)生氨基烷化反應(yīng)生成化合物（Ⅴ）

其中堿可以為二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、碳酸鉀等

f)?在惰性氣體保護(hù)下，化合物Ⅴ在氫化鈉的強(qiáng)堿性條件下與2-溴-乙酸乙酯發(fā)生胺烷基化反應(yīng)，生成化合物（Ⅵ）

其中堿可以為氫化鈉、氫化鉀、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等

g)?在堿性條件下，化合物Ⅵ水解脫乙酰基成羧酸鹽中間體；此中間體在酸性條件下脫苯并咪唑環(huán)氮上叔丁氧羰基；最后通過調(diào)節(jié)PH值至弱酸性，生成苯并咪唑類氨基酸衍生物2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙酸（Ⅶ）

其中堿可以為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉等；酸可以為鹽酸、硫酸、硝酸等。

本發(fā)明中，所用惰性氣體為氮氣或氬氣，反應(yīng)溶劑為市售化學(xué)純經(jīng)過無水處理的極性或非極性試劑。優(yōu)選的溶劑可以是磷酸、濃鹽酸、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、石油醚、二氧六環(huán)、異丙醇、吡啶、三乙胺、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、多聚磷酸、三氯氧磷、硫酸、硝酸。?

本發(fā)明中，步聚a中，反應(yīng)環(huán)合溶劑選自磷酸、多聚磷酸、三氯氧磷、濃鹽酸，反應(yīng)溫度為室溫至回流，反應(yīng)時間為1-5小時。?

本發(fā)明中，步聚b中，溶劑選自濃鹽酸，濃硫酸反應(yīng)所用堿為氫氧化鈉或者氫氧化鉀，反應(yīng)溫度為室溫至回流，反應(yīng)時間為1-15小時。?

本發(fā)明中，步聚c中，溶劑選自四氫呋喃或者二氧六環(huán)，反應(yīng)催化劑選自4-N,N-二甲氨基吡啶、吡啶或者三乙胺，反應(yīng)溫度為0-90℃，反應(yīng)時間為1-6小時。?