[發明專利]一種制備2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙酸的方法

無效

• 申請號: 201210196327.1
• 申請日: 2012-06-14
• 公開（公告）號: CN103145623A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 史慎德;陳佰英;陳朗秋
• 申請（專利權）人: 史慎德
• 主分類號: C07D235/30
• 分類號: C07D235/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備式（Ⅶ）結構的2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙酸的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

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a)?在回流和磷酸作環化試劑的條件下，鄰苯二胺與氯乙酸發生環合反應，用氫氧化鈉溶液中和酸后，生成化合物2-氯甲基苯并咪唑（Ⅰ）

其中環化試劑的酸可以為磷酸、多聚磷酸、三氯氧磷、濃鹽酸等

b)?在濃鹽酸加熱回流條件下，鄰苯二胺與氨基氰發生環合反應，生成2-氨基苯并咪唑鹽酸鹽，在堿性條件下轉化為2-氨基苯并咪唑（Ⅱ）

c)?在加熱回流條件下，化合物Ⅰ在4-N,N-二甲氨基吡啶的催化作用下與叔丁氧羰基酸酐反應生成氮上活潑氫被叔丁氧羰基保護的2-氯甲基苯并咪唑化合物（Ⅲ）

d)?在堿性條件下，化合物Ⅱ上活潑氫與溴化芐發生芐基化反應，生成化合物（Ⅳ）

其中堿可以為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉等

e)?在堿性條件和碘化鉀作催化劑的條件下，化合物Ⅳ與化合物Ⅲ發生氨基烷化反應生成化合物（Ⅴ）

其中堿可以為二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、碳酸鉀等

f)?在惰性氣體保護下，化合物Ⅴ在氫化鈉的強堿性條件下與2-溴-乙酸乙酯發生胺烷基化反應，生成化合物（Ⅵ）

其中堿可以為氫化鈉、氫化鉀、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等

g)?在堿性條件下，化合物Ⅵ水解脫乙酰基成羧酸鹽中間體；此中間體在酸性條件下脫苯并咪唑環氮上叔丁氧羰基；最后通過調節PH值至弱酸性，生成苯并咪唑類氨基酸衍生物2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)(1-苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙酸（Ⅶ）

其中堿可以為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉等；酸可以為鹽酸、硫酸、硝酸等。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述惰性氣體為氮氣或氬氣，反應溶劑為市售化學純經過無水處理的極性或非極性試劑。

3.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，其中所述的反應溶劑選自磷酸、濃鹽酸、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、石油醚、二氧六環、異丙醇、吡啶、三乙胺、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、多聚磷酸、三氯氧磷、硫酸、硝酸。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述步聚a中，反應環合溶劑選自磷酸、多聚磷酸、三氯氧磷、濃鹽酸，反應溫度為室溫至回流，反應時間為1-5小時。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述步聚b中，溶劑選自濃鹽酸，濃硫酸反應所用堿為氫氧化鈉或者氫氧化鉀，反應溫度為室溫至回流，反應時間為1-15小時。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述步聚c中，溶劑選自四氫呋喃或者二氧六環，反應催化劑選自4-N,N-二甲氨基吡啶，吡啶或者三乙胺，反應溫度為0-90℃，反應時間為1-6小時。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述步聚d中，溶劑選自無水乙醇、無水甲醇、異丙醇，反應溫度為0℃至室溫，反應時間為0-20小時。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述步聚e中，溶劑選自乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃，反應所選堿為二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、碳酸鉀，反應所用催化劑為碘化鉀，反應溫度為0-100℃，反應時間為0-8小時。

9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述步聚f中，溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、二氧六環、四氫呋喃，堿性催化劑選自氫化鈉、氫化鉀、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀，反應溫度為0-80℃，反應時間為0-20小時。

10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述步聚g中，溶劑選自乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環，堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉，酸選自鹽酸、硫酸、硝酸，反應溫度為0-80℃，反應時間為0-24小時。