[發明專利]一種馬來酸匹杉瓊的脂質體制劑及其制備工藝

有效

• 申請號: 201210195910.0
• 申請日: 2012-06-14
• 公開（公告）號: CN103479578A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發明（設計）人: 鄧意輝;翟文君;駱翔;佘振南;歐瀚杰
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/473;A61K47/28;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種馬來酸匹杉瓊脂質體制劑及其制備工藝。?

背景技術

匹杉瓊（Pixantrone）是新一代蒽環類抗生素，與米托蒽醌具有相似的結構及相當的抗腫瘤活性，同時心臟毒性較小。它可以嵌入到?DNA堿基之間從而阻斷DNA合成與轉錄，導致DNA鏈的交聯和鏈結構的破壞；同時能夠抑制II型拓撲異構酶的活性，從而導致基因組DNA的崩解。目前該化合物的藥用形式是其馬來酸鹽，即馬來酸匹杉瓊（BBR?2778，CAS號144675-97-8）。該藥物最初由佛蒙特州大學的研究員?Miles?P.?Hacker以及?Paul?A.?Krapcho合成并進行體外細胞毒實驗，之后由意大利Novuspharma公司進行開發并申請了注射劑專利（INJECTABLE?PHARMACEUTICAL?COMPOSITIONS?OF?AN?ANTHRACENEDIONE?DERIVATIVE?WITH?ANTI-TUMORAL?ACTIVITY.?US?20060199831A1），該專利提供了一種含有BBR?2778的凍干粉針劑。2003年，美國Cell?Therapeutics公司并購Novuspharma而獲得該藥物。BBR?2778的現有劑型為注射劑，美國FDA正在對其治療復發或頑固性侵潤性非霍其金淋巴瘤的上市申請進行復審，預計在2012年將會獲得批準，BBR?2778用于實體瘤的治療亦在臨床研究當中。?

馬來酸匹杉瓊（BBR2778）的結構見下：?

盡管BBR?2778有著廣闊的臨床應用前景，但它依然存在許多毒副作用，如發熱、感染、貧血等，以及中性粒細胞、白細胞和血小板的減少（Overview?of?Pixantrone?Dimaleate?Activity?in?Non-Hodgkin's?Lymphoma.?RH?Van?der?Jagt,?R?Pettengell,?F?Hurtado?de?Mendoza,?G?Narayanan）。而且當以靜脈注射的方式給予CD1小鼠40或60?mg/kg的BBR?2778時，在治療期間或治療后立即觀察到一些動物死亡，這類死亡與BBR?2778的下列因素有關：改變血凝參數，導致血栓和廣泛性凝血；誘導過敏性休克；中樞神經系統毒性；導致心律失常；破壞電解質平衡。（US?5587382、US?5717099、US?5506232、J.MED.CHEM?1994，37：828-837）。最為嚴重的是，當BBR?2778以常規注射液形式進行臨床給藥時出現嚴重的蓄積性心臟毒性反應（Lown?JW,?Morgan?AR,?Yen?SF,?Wang?YH,?Wilson?WD.?Characteristics?of?the?binding?of?the?anticancer?agents?mitoxantrone?and?ametantrone?and?related?structures?to?deoxyribonucleic?acids.?Biochemistry?1985;24:4028-35.?Denny?WA,?Wakelin?LP.?Kinetics?of?the?binding?of?mitoxantrone,?ametantrone?and?analogues?to?DNA:?relationship?with?binding?mode?and?anti-tumour?activity.?Anticancer?Drug?Des?1990;5:189-200.）。這些毒性反應與藥物在體內的分布相關并存在劑量依賴性的特點，嚴重阻礙了BBR?2778的臨床應用。因此，有必要開發具有靶向和/或緩釋作用的BBR?2778制劑，以提高其療效并降低其毒副反應。