[發明專利]一種馬來酸匹杉瓊的脂質體制劑及其制備工藝

有效

• 申請號: 201210195910.0
• 申請日: 2012-06-14
• 公開（公告）號: CN103479578A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發明（設計）人: 鄧意輝;翟文君;駱翔;佘振南;歐瀚杰
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/473;A61K47/28;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

1.一種馬來酸匹杉瓊的脂質體，其特征在于脂質體含有馬來酸匹杉瓊、磷脂、膽固醇、梯度建立物質；同時滿足，膽固醇與磷脂的重量比為1:2~1:10，磷脂與馬來酸匹杉瓊的重量比為3:1~30:1。

2.如權利要求1所述的馬來酸匹杉瓊脂質體，其特征在于，所述磷脂為甘油磷脂或鞘磷脂，選自天然磷脂、半合成磷脂以及人工合成磷脂中的一種或多種。

3.如權利要求1所述的馬來酸匹杉瓊脂質體，其特征在于，所述磷脂選自大豆磷脂、氫化大豆磷脂、蛋黃磷脂、氫化蛋黃磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二反式油酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二山崳酰磷脂酰膽堿、1-棕櫚酰-2-油酰磷脂酰膽堿、單棕櫚酰磷脂酰膽堿、單硬酯酰膽堿、蛋黃脂酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、蛋黃磷脂酰甘油、大豆磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、二硬脂酰磷脂酰絲氨酸、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸、二油酰磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰絲氨酸、蛋黃鞘磷脂、二硬脂酰鞘磷脂、二棕櫚酰鞘磷脂、大豆磷脂酰肌醇、二棕櫚酰磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰肌醇、大豆磷脂酸、蛋黃磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕櫚酰磷脂酸中的一種或多種。

4.如權利要求1所述的馬來酸匹杉瓊脂質體，其特征在于，所述梯度建立物質選自枸櫞酸-枸櫞酸鈉溶液、酒石酸-酒石酸鈉溶液、蘋果酸-蘋果酸鈉溶液、磷酸二氫鈉溶液、枸櫞酸銨溶液、枸櫞酸三乙胺溶液、磷酸二氫銨溶液、蔗糖八硫酸酯三乙胺溶液中的一種或多種。

5.如權利要求1所述的馬來酸匹杉瓊脂質體，其特征在于，所述脂質體中進一步含有多陰離子大分子，多陰離子大分子選自海藻酸、右旋糖酐硫酸酯、硫酸葡聚糖、聚谷氨酸、植酸、乳糖酸、果糖酸、透明質酸或它們的鹽及復合物中的一種或多種。

6.如權利要求1所述的馬來酸匹杉瓊脂質體，其特征在于，所述梯度建立物質選自枸櫞酸-枸櫞酸鈉溶液、酒石酸-酒石酸鈉溶液、蘋果酸-蘋果酸鈉溶液、磷酸二氫鈉溶液中的一種或多種。

7.如權利要求6所述的馬來酸匹杉瓊脂質體，其特征在于，脂質體中進一步加入磷酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉中的一種或多種作為pH調節劑。

8.如權利要求1所述的馬來酸匹杉瓊脂質體，其中進一步包含聚乙二醇與磷脂連接形成的親水性高分子脂質衍生物、聚乙二醇與膽固醇連接形成的親水性高分子脂質衍生物、聚乙烯吡咯烷酮與脂質相連形成的親水性高分子脂質衍生物，親水性高分子脂質衍生物與磷脂的摩爾比為1:10~1:40。

9.制備權利要求1至8中任何一項所述的馬來酸匹杉瓊脂質體的工藝，該工藝含有以下步驟：?

（a）制備空白脂質體：

在50~70?℃下以乙醇、乙醇-水混合溶劑作為溶媒溶解磷脂、膽固醇和可以選擇性加入的親水性高分子脂質衍生物的混合物，得到脂質混合物，磷脂重量與溶媒的體積之比約為1:1~1:6（g/mL）；?在此步驟中，脂質混合物還可以采用如下方法制備：在50~70?℃下使用叔丁醇或叔丁醇-水混合溶劑作為溶媒溶解磷脂、膽固醇和可以選擇性加入的親水性高分子脂質衍生物的混合物，將此混合物進行凍干得到脂質混合物；

在50~70?℃下將脂質混合物與濃度為0.05~0.4?mol/L的梯度建立物質溶液混合并攪拌，得到脂質體初品；將所得的脂質體初品通過微射流、擠出、高壓均質或超聲減小粒徑，得到空白脂質體；

（b）：建立脂質體跨膜離子梯度，獲得梯度脂質體；

（c）：將（b）所得的梯度脂質體混懸液與馬來酸匹杉瓊溶液混合，于55-65℃下孵育8-30?min，得到馬來酸匹杉瓊脂質體。

10.一種藥物組合物，其含有權利要求1至權利要求9中任何一項中所述的馬來酸匹杉瓊脂質體以及至少一種藥學上可接受的附加劑。