[發明專利]一種五味子丙素凍干粉針劑的制備方法

有效

• 申請號: 201210193280.3
• 申請日: 2012-06-13
• 公開（公告）號: CN102727450A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 高才;陶安發;王能飛;韓坤
• 申請（專利權）人: 合肥工業大學
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/09;A61K47/36;A61K47/26;A61P29/00;A61P1/16
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責任公司 34101
• 代理人: 何梅生

一、技術領域

本發明涉及一種五味子丙素凍干粉針劑的制備方法，是以甘露醇做賦形劑，并加入凍干保護劑海藻糖及少量叔丁醇，運用真空冷凍干燥工藝獲得高純度五味子丙素凍干粉針劑。

二、背景技術

木蘭科植物五味子的干燥成熟果實含有多種木脂素成分，其中五味子甲、乙素對肝損傷有一定保護作用（中醫藥學報，2011,36(6)：104-106），針對二者的藥效、藥理和毒理研究開展的得較為廣泛。與之相比，五味子丙素（schisandrin?C?or?wuweizisu?C）相關研究十分匱乏。最近針對小鼠巨噬細胞RAW?264.7的研究表明，五味子丙素具有顯著的抗炎及抗肝毒作用（biosci.biotechnol.biochem,2010：74(2)285-291）。可以預見，五味子丙素的藥理和毒理學研究將會進一步開展。同口服用藥相比，注射方法的優勢在于通過肌肉或靜注，藥效迅速，是從事該類研究的首選方法。傳統的水針劑穩定性通常較差，而凍干粉針劑以玻璃態粉末形式存在，具有起效快、生物利用度高、穩定性高、便于運輸貯藏、便于使用等優點，是水針劑的理想替代品。目前市售五味子丙素均以結晶形式出現，為便于開展進一步的藥學實驗，迫切需要獲得其注射用凍干粉針制劑。

鑒于凍干分散系的復雜性，要想高效快速獲取滿足注射要求的粉針劑并非易事，至今尚未形成凍干配方選取的成熟理論，針對不同凍干對象其凍干配方和凍干程序都是參照類似物質的成功案例并反復實驗后確定。其中凍干配方中賦形劑及其它添加劑會和主藥發生相互作用，配方的種類和濃度會顯著影響體系的凍結固化和升華脫水行為，如最大凍結濃縮玻璃化轉變溫度（衡量干燥時是否塌陷的重要指標）、最低凍結溫度、降溫速率、凍結退火時間等。此外，添加劑的種類和濃度還會顯著影響干燥階段的時間及最終產品的性狀。中國專利200910175342.6公開了一種中藥凍干注射劑的制備方法，其凍結最低溫度可在-20~-40℃變化，預凍時間2~5小時，升華干燥時間在20~35小時，解吸干燥階段在3~8小時；中國專利200510117539.6公開了毛冬青凍干粉針劑的制備方法，其對凍結速率及真空度未加說明，是在-40℃預凍12小時，升溫至-10℃減壓干燥10小時，升溫至0℃減壓干燥6小時，再升溫至35℃減壓干燥10小時；中國專利200310111036.9公開了清開靈凍干粉針劑的制備方法，是將樣品降溫到-35℃~-60℃，保持1~5小時，開啟真空，使真空度達到30Pa以下，按每小時升高0.5~2℃的速度緩緩給制品加熱，直至制品溫度達到-5℃~-10℃，再按每小時升高2~5℃的速度給制品加熱，直至制品溫度達到21~30℃，保持2~8小時。從中不難發現：（1）不同干燥對象其凍干配方和工藝流程差異較大，缺乏對工藝參數的精確說明；（2）凍干時間長，如批量生產能耗較大；（3）通常使用甘露醇作為賦形劑；（4）均以產出干粉為唯一目標，即只關注凍干過程中及凍干結束時藥物穩定性問題，缺乏對凍干粉的貯藏條件及保質期的說明。由于目前尚檢索不到五味子丙素凍干的專利和文獻，發明人嘗試套用現有類似藥物的凍干參數進行實驗，其結果不夠理想，這也說明此類發明的專屬性較高。

三、發明內容

本發明旨在提供一種五味子丙素凍干粉針劑的制備方法，所要解決的技術問題是在制備過程中避免五味子丙素凍干時間長、塌陷、出現泡坑及殘余水含量不達標等問題。

五味子丙素的脂溶性晶體幾乎不溶于水，易溶于乙醇等有機溶劑，但乙醇的凝固點很低，凍干機的冷阱無法捕獲。叔丁醇具有凝固點較高，升華快無殘留等特性（中國藥劑學雜志，2006：4(3),113-118），有望解決五味子丙素的溶解及凍干速凍慢的問題。此外，處于無定形態的凍干粉其玻璃化溫度越高，相同保存溫度下其穩定性就越好。而常用的甘露醇的玻璃化溫度較低，不利于室溫下的穩定性。本發明以國家自然科學基金項目（No.20803016，線性多元醇及其水溶液的玻璃化轉變規律與結構松弛規律研究）為依托，利用熱分析技術精確測定了凍干分散系熱化學參數，并在此基礎上經反復實驗，解決了套用現有常規凍干配方導致的凍干時間長、凍干產物塌陷、出現泡坑及殘余水含量不達標等問題，給出了一組合理的凍干配方和相應的最優凍干工藝參數，最終高效快速制備出滿足要求的凍干粉針制劑。

本發明五味子丙素凍干粉針劑的制備方法，包括混料、中和、吸附除雜、冷凍和干燥各單元過程：

所述混料是將五味子丙素、甘露醇和海藻糖按照質量比1：2-4：2-3的比例混合并加質量體積濃度為15-30%（g/mL）的叔丁醇水溶液攪拌至甘露醇和海藻糖完全溶解得到混合料；