[發明專利]一種高純度丙泊酚的制備方法

有效

• 申請號: 201210191895.2
• 申請日: 2012-06-12
• 公開（公告）號: CN102731265A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 王一茜;肖捷;李強國
• 申請（專利權）人: 四川百利藥業有限責任公司
• 主分類號: C07C39/06
• 分類號: C07C39/06;C07C37/055
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學制藥技術領域，涉及一種高純度丙泊酚的制備方法。

背景技術

丙泊酚(propofol，化學名：2,6-雙異丙基苯酚，是目前臨床上普遍用于麻醉誘導、麻醉維持、ICU危重病人鎮靜的一種新型快速、短效靜脈麻醉藥。它具有麻醉誘導起效快、蘇醒迅速且功能恢復完善，術后惡心嘔吐發生率低等優點。

傳統合成工藝中，丙泊酚的制備方法是采用苯酚鋁作為催化劑，苯酚和丙烯在高溫高壓的條件下烷基化反應制得。由于該反應需在高溫高壓的條件下進行，并且放熱劇烈，反應難以精確控制。因此，反應所制備的產品中不可避免的含有大量異構體雜質，丙泊酚的純度只有60%左右，由于丙泊酚與其異構體沸點相近，很難通過分餾純化。

出于用藥安全的考慮，各國對醫用丙泊酚的純度都提出了很高的要求，對各單個雜質的含量也作出了嚴格的限制。

如何提高丙泊酚的純度，以滿足醫用的需要成為目前研究的熱點。公開號CN101538191的中國專利公開了一種高純度丙泊酚的合成方法，以2-異丙基苯酚、丙烯為原料，三乙基鋁等路易斯酸催化，在壓力0.4-0.6Mpa下反應，合成高純度丙泊酚，但其純度最高只有92.7%，且要求原料2-異丙基苯酚的純度在99%以上；公開號為US5589598的美國專利申請公開了一種高純度的丙泊酚制備方法，將丙泊酚?；玫锦サ墓腆w，純化后，再水解，減壓蒸餾，能得到純度99%以上的丙泊酚，但由于丙泊酚上羥基位阻較大，采用酰氯法成酯，酰氯對水分較為敏感，對設備也有腐蝕性。因此尋找簡單快速、成本低廉、適合工業化生產的高純度丙泊酚是非常必要的。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術中存在的不足，提供一種高純度丙泊酚的制備方法。該制備方法構思巧妙、流程簡單，適合工業化生產，所制備的丙泊酚純度達到99.9%以上，符合各項藥用標準。

為實現上述目的，本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：

一種高純度丙泊酚的制備方法，包括以下步驟：

其中，R選自：氯，溴或磺酸酯。

一種高純度丙泊酚的制備方法，包括以下步驟：

A、將丙泊酚溶解在溶劑中，與通式（B）化合物在堿性試劑存在下，經縮合反應制得化合物C;

B、化合物C經還原制得化合物D;

C、化合物D與酸成鹽純化制得化合物E;

D、化合物E在催化氫化條件下還原脫芐，酸洗去對甲基苯胺，減壓蒸餾，制得所需高純度丙泊酚。

作為優選方式，所述步驟A中，所述溶劑選自N,N’-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、乙腈、四氫呋喃、二氧六環、乙二醇單甲醚、甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或多種。

作為優選方式，所述步驟A中，堿性試劑選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氨基鈉、氫化鈉、三乙胺、三甲胺或吡啶。

作為優選方式，所述通式（B）化合物的R基團選自對甲苯磺酸酯、對三氟甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。

作為優選方式，所述步驟A中，丙泊酚粗品A、通式（B）化合物、堿的摩爾比為1:1-10:1-10。

進一步優選，所述步驟A中，丙泊酚粗品A、通式（B）化合物、堿的摩爾比為1:1-2:1-2。

作為優選方式，所述步驟A中，縮合反應時間為1-24小時。

進一步優選，所述步驟A中，縮合反應時間為2-6小時。

作為優選方式，所述步驟A中，縮合反應溫度為室溫。

作為優選方式，所述步驟B中，還原試劑為氯化亞錫、鐵粉、鋅粉、硫代硫酸鈉或水合肼。

進一步優選，所述還原試劑為水合肼。

作為優選方式，所述步驟B中，還原試劑與化合物C的摩爾比為1-10:1。

進一步優選，還原試劑為水合肼，水合肼與化合物C的投加量摩爾比為2-6:1。

?????作為優選方式，所述步驟C中，酸為無機酸。

進一步優選，所述無機酸為鹽酸、硫酸或磷酸。

再一次優選，所述無機酸為鹽酸。

作為優選方式，所述步驟C中，純化方法為將所制得的鹽加入溶劑中，再通入氯化氫氣體或加入氯化氫的醇溶液，攪拌析晶。

進一步優選，所述步驟C中，析出的固體在溶劑中進一步重結晶或析晶純化。

再一次優選，所述所述溶劑選自水、C₁-C₄醇、丙酮、乙腈或四氫呋喃中的一種或多種。