[發明專利]血管緊張素受體拮抗劑和NEP抑制劑的藥物組合產品有效

申請號：	201210191052.2	申請日：	2006-11-08
公開（公告）號：	CN102702119A	公開（公告）日：	2012-10-03
發明（設計）人：	馮麗麗;S·E·格特弗雷德森;P·卡普因斯基;P·A·薩頓;M·普拉沙德;M·J·吉爾吉斯;胡斌;劉玉剛;T·J·布萊克洛克	申請（專利權）人：	諾瓦提斯公司
主分類號：	C07D257/04	分類號：	C07D257/04;C07C233/47;C07C231/12;A61K31/41;A61K31/216;A61P9/12;A61P9/04;A61P9/00;A61P9/10;A61P3/10;A61P9/06;A61P13/12;A61P25/06
代理公司：	北京市中咨律師事務所 11247	代理人：	隋曉平;黃革生
地址：	瑞士***	國省代碼：	瑞士;CH
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摘要：
搜索關鍵詞：	血管緊張受體拮抗劑 nep 抑制劑藥物組合產品
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【說明書】：

本申請為2006年11月8日提交的、發明名稱為“血管緊張素受體拮抗劑和NEP抑制劑的藥物組合產品”的PCT申請PCT/US2006/043710的分案申請，所述PCT申請進入中國國家階段的日期為2007年7月2日，申請號為200680001733.0。

技術領域

本發明涉及雙重作用的復合物(compound)以及血管緊張素受體阻斷劑和中性內肽酶抑制劑的組合產品，特別是雙重作用的分子，其中血管緊張素受體阻斷劑和中性內肽酶抑制劑通過非共價鍵連接，或者是血管緊張素受體阻斷劑和中性內肽酶抑制劑的超分子絡合物(complexe)，也稱為連接的前藥，例如混合的鹽或共結晶體，本發明還涉及含有此類雙重作用的復合物或組合產品的藥物組合產品、制備此類雙重作用的復合物的方法以及采用此類雙重作用的復合物或組合產品治療患者的方法。特別的是，本發明涉及雙重作用復合物或在一種分子中具有相同或不同作用模式的兩種活性成分的超分子絡合物。

背景技術

血管緊張素II是引起血管收縮的激素，而血管收縮又導致高血壓和心臟勞損。人們已經知道血管緊張素II能夠與靶細胞表面上的受體相互作用。目前已經鑒別出血管緊張素II的兩種受體亞型，稱為AT1和AT2。最近一段時間，人們付出了巨大的努力鑒定能夠與AT1受體結合的物質。現在已經知道，血管緊張素受體阻斷劑(ARBs，血管緊張素II拮抗劑)能夠通過阻止血管緊張素II與其在血管壁上的受體結合，從而導致血壓降低。由于能夠抑制AT1受體，所以此類拮抗劑可以用于抗高血壓，或者用于治療充血性心衰以及其它適應癥。

中性內肽酶(EC?3.4.24.11；腦啡肽酶；atriopeptidase；NEP)為含鋅的金屬蛋白酶，它能夠裂解各種疏水殘基的氨基端上的肽底物[參見Pharmacol?Rev，Vol.45，p.87(1993)]。該酶的底物包括但不限于心房利鈉肽(ANP，也稱為ANF)、腦利鈉肽(BNP)、甲硫氨酸腦啡肽和亮氨酸腦啡肽、緩激肽、神經激肽A、內皮縮血管肽-1和P物質。ANP為強有力的血管舒張藥和促尿鈉排泄藥[參見J?Hypertens，Vol.19，p.1923(2001)]。向正常受試者輸注ANP導致尿鈉排泄和利尿的可重現性的顯著地增加，包括鈉排泄分數、尿的流速和腎小球濾過率的增加[參見J?Clin?Pharmacol，Vol.27，p.927(1987)]。然而，ANP具有較短的循環半衰期，并且腎臟皮質膜中的NEP是能夠降解該肽的重要的酶[參見Peptides，Vol.9，p.173(1988)]。所以，NEP抑制劑(中性內肽酶抑制劑，NEPi)能夠降低ANP的血漿水平，因而能夠導致促尿鈉排泄和利尿作用。

所以，藥物(例如血管緊張素受體阻斷劑和中性內肽酶抑制劑)可以用于控制高血壓。原發性高血壓為多基因疾病，靠單一治療無法完全控制。2000年，在經濟發達國家約33300萬成人、美國約6500萬(三分之一的成人)患有高血壓[參見Lancet，第365卷，第217頁(2005)以及Hypertension，第44卷，第398頁(2004)]。長期和不受控制的高血壓血管疾病最終將導致靶器官(例如心臟和腎臟)的病理性改變。持續的高血壓也能夠導致中風的發病率增加。所以，除了降低血壓的效果外，還迫切需要對抗高血壓治療的效果、另外的心血管終點(endpoints)加以評估，從而進一步判斷組合治療的益處。

高血壓血管疾病的性質為多因素的。在某些情況下，不同作用機制的藥物可以聯合應用。然而，僅考慮不同作用模式的藥物的任意聯合不一定會得到具有很好效果的組合。因此，既需要有效的組合治療同時它又不會產生有害的副作用。

發明內容

在第一方面，本發明涉及雙重作用的復合物，例如超分子絡合物，包括

(a)血管緊張素受體拮抗劑；

(b)中性內肽酶抑制劑(NEPi)；和任選的

(c)藥學上可接受的陽離子。

本發明也涉及雙重作用的復合物，例如超分子絡合物，可通過下列步驟獲得：

(i)將血管緊張素受體拮抗劑和中性內肽酶抑制劑(NEPi)溶于適當的溶劑；

(ii)將Cat堿性化合物溶于適當的溶劑，其中Cat為陽離子；

(iii)將步驟(i)和(ii)獲得的溶液混合；

(iv)固體沉淀并干燥得到雙重作用的復合物；或者

通過下列步驟并將步驟(i)和(ii)使用的溶劑交換得到雙重作用的復合物：