[發(fā)明專利]一種鹽酸水蘇堿化合物及含有該化合物的藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210189617.3
• 申請日: 2012-06-07
• 公開（公告）號: CN102702061A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉忠良;何仁財
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江維康藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16;A61K36/533;A61K9/20;A61K9/48;A61K47/38;A61K47/44;A61P7/10;A61P9/06;A61P9/10;A61P11/00;A61P13/12;A61P15/00;A61P15/04
• 代理公司: 北京元中知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸水蘇堿化合物、所述鹽酸水蘇堿化合物的制備方法、及包括一種含有所述的鹽酸水蘇堿的益母草提取物的藥物組合物。

背景技術(shù)

益母草為唇形科植物益母草的全草。一年或二年生草本，夏季開花。生于山野荒地、田埂、草地等，全國大部分地區(qū)均有分布，在夏季生長茂盛花未全開時采摘，主治月經(jīng)不調(diào)、胎漏難產(chǎn)、行經(jīng)腹痛及產(chǎn)后瘀阻等癥，有“血家圣藥”“經(jīng)產(chǎn)良藥”之稱。近年來其逐步被應(yīng)用于心腦血管疾病的防治，臨床效果較好，療效甚至超過復(fù)方丹參注射液。

益母草的主要活性成分為鹽酸水蘇堿，鹽酸水蘇堿具有活血調(diào)經(jīng)，利尿消腫，收縮子宮的作用，對腎上腺素所引起心肌缺血有提高冠狀動脈和心肌營養(yǎng)性血流量、減少心肌細(xì)胞壞死量、降低血黏度、降低血管阻力、改善微循環(huán)、減慢心率、減少心輸出量及抗血小板凝聚等作用（有望成為良好的心血管系統(tǒng)疾病的治療藥物）；還可改善和增加腎臟的血流量，使腎小球和腎小管得到修良、恢復(fù)腎功能的作用。對子宮有引起節(jié)律性收縮和興奮子宮的作用，能抑制乳腺癌和子宮肌腺病的發(fā)生；具有祛痰、鎮(zhèn)咳、松弛支氣管平滑肌的作用；還具有減慢蛙心的收縮頻率，對犬、兔能降低出血率和出血時間。

鹽酸水蘇堿為白色粉末，易見光降解、易吸濕,儲存一年后的益母草藥材中鹽酸水蘇堿保留率僅為40％左右，一般應(yīng)在干燥環(huán)境下低溫避光保存。

CN201010130266.X公開了一種從益母草中提純水蘇堿的方法。工藝步驟包括鹽酸水溶液常溫提取強酸陽離子樹脂吸附，10-20％食鹽水洗脫,超濾膜超濾，氨化正丁醇萃取結(jié)晶，乙醇乙醚溶液中重結(jié)晶。發(fā)明人采用該申請中實施例1的方法制備了水蘇堿，在熔點儀上測得其熔點為225-228℃，和現(xiàn)有技術(shù)中的水蘇堿具有相同的熔點。

黃鳴清，陳瑞云等人在《時珍國醫(yī)國藥》2009年第20卷第10期發(fā)表的《鹽酸水蘇堿在中藥生產(chǎn)過程中的含量變化及影響因素研究》中，探討了中藥生產(chǎn)中提取、濃縮、干燥工藝過程對鹽酸水蘇堿含量的影響,并對益母草藥材的穩(wěn)定性影響因素進行了初步研究，但并未提出解決該問題的方法。

有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸水蘇堿化合物，所述鹽酸水蘇堿化合物具有較好的穩(wěn)定性，不易吸濕。

本發(fā)明的第二目的在于提供一種含有上述鹽酸水蘇堿的藥物組合物，特別是益母草分散片和軟膠囊。

本發(fā)明的第三目的在于提供一種含有上述鹽酸水蘇堿的益母草提取物的制備方法。

為實現(xiàn)本發(fā)明的發(fā)明目的，采用如下技術(shù)方案：

一種鹽酸水蘇堿，其特征在于，所述鹽酸水蘇堿為晶體，所述鹽酸水蘇堿使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射在2θ為10.08°、12.75°、13.32°、14.42°、15.89°、19.00°、19.76°、20.10°、21.67°、22.20°、22.60°、25.55°、29.04°、34.18°±0.2處顯示有特征峰；

式Ⅰ。

現(xiàn)有技術(shù)中鹽酸水蘇堿穩(wěn)定性差，易見光降解、易吸濕，在干燥環(huán)境下低溫避光保存。本發(fā)明所提供的新晶型的鹽酸水蘇堿化合物具有較好的穩(wěn)定性，不易吸濕，大大提高了患者的用藥安全。

所述的鹽酸水蘇堿的制備方法包括：向鹽酸水蘇堿粗品中加入乙醚，攪拌，過濾，向濾渣中加入氯仿，攪拌，過濾，將二次濾渣溶于70~78℃丁醇/乙腈混合溶液中，丁醇/乙腈的體積用量為鹽酸水蘇堿粗品重量的8~10倍，其中丁醇與乙腈的體積比為3~5：1，再加入活性炭，恒溫攪拌吸附，過濾脫碳除菌，以0.3~0.8℃/min的速率降溫并同時緩慢加入乙醚，所述乙醚的用量為丁醇/乙腈混合溶液的體積3~4倍，降溫至0~5℃，過濾，用丁醇/乙腈混合溶液洗滌，減壓干燥，得到白色粉末。

本發(fā)明的結(jié)晶形式具有更好的穩(wěn)定性，這無疑提高了患者的用藥安全。

上述鹽酸水蘇堿的制備方法中，優(yōu)選以0.5~0.8℃/min的速率降溫并同時緩慢加入乙醚。

上述鹽酸水蘇堿的制備方法中，所述緩慢加入乙醚為在攪拌轉(zhuǎn)速18～22rmp下，滴加速度為每分鐘滴加丁醇/乙腈混合溶液總體積的1/4。

上述鹽酸水蘇堿的制備方法中，所述的加入活性碳脫色除菌為本領(lǐng)域常用技術(shù)手段，可以參見任何的脫色處理，本領(lǐng)域技術(shù)人員無需付出任何的創(chuàng)造性勞動，即可根據(jù)其自身掌握的現(xiàn)有技術(shù)進行適當(dāng)?shù)倪x擇，并實現(xiàn)本發(fā)明目的。

譬如可以為回流下加入鹽酸水蘇堿粗品重量0.1～0.5倍的活性碳，保溫攪拌20～40min。