[發明專利]泮托拉唑鹽晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201210188672.0
• 申請日: 2012-06-11
• 公開（公告）號: CN102718751A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發明（設計）人: 徐仲軍;謝廳
• 申請（專利權）人: 杭州中美華東制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61P1/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及化學合成技術領域，具體涉及一種泮托拉唑鹽晶型及其制備方法。

背景技術

泮托拉唑?(Pantoprazole)，其化學名稱為：5-二氟甲氧基-2-[?(3,?4-?二甲氧基-2-吡啶基?)?甲基?]?亞硫?；?1H-苯駢咪唑，為質子泵抑制劑類抗潰瘍藥。

目前廣泛用于臨床的為泮托拉唑鈉鹽，用于治療消化性潰瘍出血、非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷和應激狀態下潰瘍大出血的發生、全身麻醉或大手術后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎等疾病。

泮托拉唑鉀與泮托拉唑鈉具有相同的藥理作用。但目前對鉀鹽的研究較少。

產品的分解溫度是衡量產品熱力學穩定性的一個重要標志。分解溫度低，保存條件要求高，分解溫度低使得藥品加工性能（研磨、制粒）以及對保存條件的要求會大大提高。而如果沒有固定的分解溫度，很難控制其貯藏、加工，無法達到工業應用。

眾所周知，無定形無固定的分解溫度，結晶型態的化學穩定性和物理穩定性都比無定型的好，且純度、流動性等都比無定型的好。雖然結晶形狀的鉀鹽有固定的分解溫度要，但其結晶狀的鉀鹽的分解溫度為83.8℃（US2008234326），這一溫度對于工業化來說還不夠高，會帶來一些技術缺陷。

在中國專利《手性泮托拉唑鹽及其制備方法》（申請號02109182.X）中公開了手性泮托拉唑鉀鹽的制備方法，以S（-）泮托拉唑或R（+）泮托拉唑與氫氧化鉀、碳酸鉀、甲酸鉀、乙醇鉀和異丙醇鉀反應得到S（-）泮托拉唑鉀或R（+）泮托拉唑鉀，反應溶液為水、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇，反應溫度為0℃到溶劑沸點。具體地說，其公開了用泮托拉唑和氫氧化鉀在丙酮和甲醇體系中加熱到?35℃?然后冷卻到5℃的方法直接制備泮托拉唑鉀鹽。但在此專利中沒有公開所得的產物是否為晶型，更沒有公開確證的晶型參數。

雖然結晶形式有固定的的分解溫度，在美國專利US2008234326A1?提到了用泮托拉唑和氫氧化鉀，室溫下向10g泮托拉唑加入25mL水，將3.8g(W/W=30%)氫氧化鉀水溶液加入到泮托拉唑水溶液中，之后加熱到?40-45℃然后冷卻到?0℃的方法直接制備泮托拉唑鉀鹽。該專利制備得到的鉀鹽有10%的?KF（卡爾費休水份滴定檢測）水含量，分解溫度為?83.8℃?，該專利也沒有提供?XRD，DSC?和?TGA?圖譜，也沒有說明是否為結晶態物質。這一分解溫度偏低。

綜上所述，現有技術得到的產品分解溫度偏低，熱穩定性差。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術中泮托拉唑鉀熔融分解溫度偏低，提供一種高分解溫度、熱穩定性好的晶型。

本發明提供了一種泮托拉唑晶型，使用Cu-Ka輻射，其特征的X-射線粉末衍射圖，以度表示的2θ在5.97，12.53，12.93，14.85，15.85，16.42，18.00，20.34，21.30，22.02，22.58，23.86，24.91，26.99，28.43，29.09，30.50，33.30，35.00^?o處有衍射峰。其X-射線粉末衍射基本上附圖1所示。

本發明還提供了一種制備泮托拉唑晶型的方法，包括以下步驟：

1）、泮托拉唑和氫氧化鉀的摩爾比為1:1-1.5，加入甲醇為反應溶劑，甲醇的加入量，以體積質量比計，為泮托拉唑1-25倍，室溫下攪拌2-20小時，

2）、真空條件下，蒸干甲醇，

3）、加入抗溶劑甲基叔丁基醚，其加入量，按體積質量比計，為泮托拉唑的5-40倍。

4）、通過放置或擾動方式結晶，之后再蒸去甲基叔丁基醚。

其中所述的泮托拉唑和氫氧化鉀的摩爾比，優選為1:1-1:1.1。

其中所述的甲醇的加入量，以體積質量比計，優選為泮托拉唑的2-8倍。

其中所述的攪拌優選室溫下2-8小時。

其中所述的真空條件為溫度40℃，壓力為-0.08?Mpa至-0.1Mpa。

其中所述的抗溶劑甲基叔丁基醚的加入量，按體積質量比計，優選為泮托拉唑的20-30倍。

所制得的泮托拉唑鉀晶型的特性：

1、溶解性：?

方法：稱取?5mg?左右樣品于4ml?小瓶中，50ul/次向小瓶中添加溶劑，每次超聲10min，直到溶清。用目測的方法進行了溶解度的評估。

試驗結果：在水中目測溶解度約?27mg/mL。

2、熱穩定性：

方法1：熱重分析（TGA）