[發明專利]一種緩釋型西羅莫司眼用制劑

有效

• 申請號: 201210188187.3
• 申請日: 2012-06-09
• 公開（公告）號: CN102670499A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 王延東;吳綺峰
• 申請（專利權）人: 廣東宏盈科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K9/06;A61K31/436;A61K36/898;A61K47/46;A61P27/02;A61P37/02;A61P37/06
• 代理公司: 北京知本村知識產權代理事務所 11039
• 代理人: 周自清

技術領域

本發明涉及醫用配制品，尤其涉及治療眼科疾病所用的眼局部外用制劑。

背景技術

西羅莫司（Sirolimus，SRL），即雷帕霉素，是由潮鏈霉菌素（Streptomyces?hygroscopicus）產生的大環內酯類抗生素，對各種非T細胞，如B細胞、巨噬細胞、粒細胞和內皮細胞等細胞的增殖以及細胞功能都有一定的作用。臨床試驗表明，西羅莫司應用于器官移植患者具有顯著的免疫抑制作用。

在當代眼科醫療中，涉及中度到重度的眼內炎癥，特別如葡萄膜炎等眼科自身免疫性疾病亟需效果良好的免疫抑制劑。有研究發現在角膜及視網膜組織中FK506結合蛋白（FKBP）存在高表達，提示西羅莫司應用于眼部的免疫抑制的潛在價值。

對于眼部疾病而言，局部用藥較之全身用藥具有諸多好處。結膜下和玻璃體內注射用藥可以在眼組織內達到有效的藥物濃度，但眼內注射給藥畢竟是一種創傷性的給藥方法，多次重復注射給藥會大大增加感染性眼內炎的發生率。眼科局部用藥的最佳方式是滴眼液，對于西莫羅司的眼科應用也是如此。但西羅莫司難溶于水，而且在水溶液中很容易降解，使得制作一種臨床使用方便的西羅莫司成為一件困難的事情。

發明內容

本發明的目的在于提供一種輔料配方，用其與主藥西羅莫司制作成適當劑型，既方便臨床使用，又能夠保留西羅莫司的藥效。

本發明緩釋型西羅莫司眼用制劑，是以西羅莫司為藥效原料，以白芨[Bletillastriata(Thunb.)?Reichb.f.]作為粘膜粘附性聚合物釋藥系統，配以眼局部可以接受的藥劑學上所說的制劑輔料所制備成的緩釋型制劑，每100重量份藥劑中西羅莫司的含量為0.01～1.0重量份，西羅莫司與白芨的用量按其重量比表示為：西羅莫司∶白芨=1∶0.1～10.0。

應用以上藥效原料和輔料制備的緩釋型西羅莫司眼用制劑包括滴眼液、眼用凝膠、眼藥膏或藥劑學上所說的任何一種適于眼局部外用的劑型。就其功能，屬于緩釋型眼科免疫抑制劑。

制備本發明緩釋型西羅莫司眼用制劑的輔料包括滲透壓調節劑、pH調節劑、抑菌劑、增稠劑、助溶劑。它們的品種選擇和用量分別敘述如下。

當所制作的劑型為滴眼液或眼用凝膠時，原料組分還包括抑菌劑。所述抑菌劑為硫柳汞、季銨鹽類、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金類、三梨酸中任何一種或所述品種的任意組合；抑菌劑的用量以與西羅莫司的重量比表示為，西羅莫司:抑菌劑=1.0:0.002～0.5。

當所制作的劑型為滴眼液時，原料組分還包括增稠劑。所述增稠劑為羥丙甲纖維素、甲基纖維素、玻璃酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚卡波非、羧甲基纖維素、卡波姆、硫酸軟骨素中的任何一種或所述品種的任意組合；增稠劑的用量以與西羅莫司的重量比表示為，西羅莫司:增稠劑=1.0:?0.1～1.0，可采用不同聚合度，最終使滴眼液達到合適黏度。

當所制作的劑型為眼用凝膠時，原料組分還包括增稠劑；所述增稠劑選自羥丙甲纖維素、甲基纖維素、玻璃酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、卡波姆、硫酸軟骨素、聚卡波非中的一種或所述品種的任意組合；增稠劑的用量以與西羅莫司的重量比表示為，西羅莫司:增稠劑=?1.0:0.5～5.0。

當所制作的劑型為滴眼液或眼用凝膠時，使用pH調節劑調節成品藥劑的pH值為5.5～7.5；所述pH調節劑為氫氧化鈉、鹽酸、枸櫞酸鈉、枸掾酸、硼酸、硼砂中的任何一種或所述品種的任意組合。

當所制作的劑型為滴眼液時，使用滲透壓調節劑調節滴眼液的滲透壓摩爾濃度為250～350mOsmol/kg。所述滲透壓調節劑為氯化鈉、甘露醇的一種或兩品種的任意組合。

當所制作的劑型為滴眼液或眼用凝膠時，使用助溶劑促進西莫羅司溶解，所述助溶劑為聚山梨酯-80、氫化蓖麻油的一種或兩品種的任意組合。

當所制作的劑型為眼藥膏時，原料組分還包括以下品種和用量的輔料：每1重量份西羅莫司配以無水羊毛脂8～15重量份、液狀石蠟2～10重量份、黃凡士林75～95重量份。

本發明使用白芨作為粘膜粘附性聚合物釋藥系統，可以將水和活性分子西羅莫司包埋其中，形成穩定的水性凝膠狀滴眼液，解決西羅莫司在單純水溶液中溶解性和穩定性差的問題。另外，該系統可使治療水平的活性藥物在眼表滯留時間延長，顯著減少給藥次數，有助于增加患者的依從性和治療成功率。