[發(fā)明專利]一種手性二芳基取代甲胺的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210187954.9
• 申請日: 2012-06-08
• 公開（公告）號: CN102675017A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李瑋;張敬栓;焦招招;程喜偉;宋潔潔
• 申請（專利權(quán)）人: 河北博倫特藥業(yè)有限公司;石家莊萬尚醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07B53/00
• 分類號: C07B53/00;C07C209/68;C07C211/29;C07C211/27;C07C213/08;C07C217/58;B01J31/22
• 代理公司: 石家莊新世紀(jì)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 13100
• 代理人: 董金國

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種手性二芳基取代甲胺的制備方法，該手性二芳基取代甲胺之一可用于左西替利嗪和多種藥物的中間體。

技術(shù)背景

西替利嗪是第二代抗組胺藥物中藥物活性最強(qiáng)的，具有較好的抗炎、抗過敏作用還具有最高的生物利用度。雖然西替利嗪的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性極輕，但仍有嗜睡等不良反應(yīng)。研究表明，這主要是右旋體與腦內(nèi)受體有一定親和性所致。而它的單一光學(xué)異構(gòu)體——左旋西替利嗪為選擇性H1受體拮抗劑，是第三代抗組胺藥物。由于無鎮(zhèn)靜、嗜睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，其抗組胺活性又相當(dāng)于西替利嗪而漸受推崇。左旋西替利嗪是西替利嗪的旋光體，適用于季節(jié)性過敏性鼻炎、長年性過敏性鼻炎和蕁麻疹的治療，在臨床上比西替利嗪具有更高的藥效、更好的安全性。

人們已經(jīng)對手性胺之一的左西替利嗪中間體(R)-4-氯二苯基甲胺的合成進(jìn)行了大量研究，包括直接手性催化合成和化學(xué)拆分法。

Corey采用苯三羰基鉻和手性硼配體為手性催化劑（Tetrahedron?Lett?1996,?37,?4837~4840），Aggarwa采用手性硫葉立德和三苯基硼催化一步合成手性胺（J.?Chem.?Soc.?2005,?127,?1642~1643），Han通過采用高位阻的基團(tuán)和格氏試劑進(jìn)行不對稱合成得到手性胺（Tetrahedron?Lett,?2003,?44,?4795~4797）。由于手性配體和手性催化劑制備的成本高等原因，這些方法尚未應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

對于化學(xué)合成得到的消旋體4-氯二苯基甲胺，通常采用L-酒石酸進(jìn)行拆分（Cossmente等，GB2225321；王其遠(yuǎn)等，中國藥物化學(xué)雜志?2008,?4?(18)?273~274），也有使用L-扁桃酸進(jìn)行拆分（劉慶斌，CN101100462）。以上方法均得到了高e.e.的R-對映體，但是實(shí)際拆分收率均在40%以下。該方法已經(jīng)在工業(yè)化生產(chǎn)中應(yīng)用。

目前合成(R)-4-氯二苯基甲胺的工業(yè)化過程包括酰胺化、酰胺水解、消旋胺的拆分，反應(yīng)過程描述如下：

所使用的拆分劑通常是(L)-酒石酸或(L)-扁桃酸。一次拆分的收率在40%以下，得到的e.e.為98%以上。以4-氯二苯甲酮計算的總收率低，由于生產(chǎn)成本高，三廢排量大，影響了終端藥品的成本和售價。

如何開發(fā)新工藝，提高各反應(yīng)步驟的收率，減少三廢排放量，降低產(chǎn)品成本，開發(fā)清潔生產(chǎn)工藝是本發(fā)明的關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決目前手性胺合成工藝包括原研工藝和后來公開的各種改進(jìn)方法中所存在的收率偏低和原輔料成本高的問題，提供一種高純度、高收率、生產(chǎn)成本低、三廢排放量少的手性二芳基取代甲胺的制備方法。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案：

一種手性二芳基取代甲胺的制備方法，其特征在于：以芳基甲醛為原料，和磺酰胺縮合，得到亞胺中間體，再在手性銠催化劑的作用下，用芳香基硼酸還原得到N-[二取代芳基-甲基]磺酰胺的手性中間產(chǎn)物，再通過還原脫保護(hù)，得到手性二芳基取代甲胺。

所述芳基甲醛為4-氯苯甲醛、4-溴苯甲醛、苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛或4-甲基苯甲醛；所述芳香基硼酸為苯基硼酸或甲苯基硼酸。

所述亞胺中間體和芳香基硼酸的摩爾比為1:1.3~3.5，反應(yīng)溫度為50~60℃反應(yīng)時間8~20小時。

反應(yīng)過程如下：?

其中，R₁取代基為4-Cl，Ar₁為苯基時，所得手性胺(R)-4-氯二苯基甲胺為合成左西替利嗪的中間體，再經(jīng)過環(huán)合、水解、偶合等工藝，最終合成了左西替利嗪。在整個反應(yīng)步驟中，手性中心的形成是關(guān)鍵。

所述手性銠催化劑由(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銠和(R)-1,1’-聯(lián)萘酚磷酰亞胺反應(yīng)制備得到，具體步驟為：（1,5-環(huán)辛二烯）氯化銠二聚體（[Rh(COD)Cl]₂）和(R)-1,1’-聯(lián)萘酚磷酰亞胺（BPA）在丙酮中于50℃攪拌反應(yīng)1~5小時，然后冷卻至5~10℃，結(jié)晶、過濾、重結(jié)晶，即得所述手性銠催化劑。本發(fā)明還可以將（1,5-環(huán)辛二烯）氯化銠二聚體（[Rh(COD)Cl]₂）和(R)-1,1’-聯(lián)萘酚磷酰亞胺（BPA）反應(yīng)制得的催化劑，直接加入反應(yīng)底物磺酰亞胺中間體和芳香基硼酸，采用“一鍋法”進(jìn)行手性還原。

反應(yīng)過程為：