[發明專利]一種手性二芳基取代甲胺的制備方法

有效

• 申請號: 201210187954.9
• 申請日: 2012-06-08
• 公開（公告）號: CN102675017A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 李瑋;張敬栓;焦招招;程喜偉;宋潔潔
• 申請（專利權）人: 河北博倫特藥業有限公司;石家莊萬尚醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07B53/00
• 分類號: C07B53/00;C07C209/68;C07C211/29;C07C211/27;C07C213/08;C07C217/58;B01J31/22
• 代理公司: 石家莊新世紀專利商標事務所有限公司 13100
• 代理人: 董金國

1.一種手性二芳基取代甲胺的制備方法，其特征在于：以芳基甲醛為原料，和磺酰胺縮合，得到亞胺中間體，再在手性銠催化劑的作用下，用芳香基硼酸還原得到手性中間產物N-[二取代芳基-甲基]磺酰胺，再通過還原脫保護，得到手性二芳基取代甲胺；所述手性銠催化劑由(1,5-環辛二烯)氯化銠二聚體和(R)-1,1’-聯萘酚磷酰亞胺反應制備得到，具體步驟為：（1,5-環辛二烯）氯化銠二聚體和(R)-1,1’-聯萘酚磷酰亞胺摩爾比為1:1~1.2在丙酮中于45~55℃攪拌反應1~5小時，然后冷卻至5~10℃，結晶、過濾、重結晶，即得所述手性銠催化劑。

2.根據權利要求1所述的一種手性二芳基取代甲胺的制備方法，其特征在于所述芳基甲醛為4-氯苯甲醛、4-溴苯甲醛、苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛或4-甲基苯甲醛；所述芳香基硼酸為苯基硼酸或甲苯基硼酸；所述亞胺中間體和芳香基硼酸的摩爾比為1:1.3~3.5，反應溫度為50~60℃，反應時間8~20小時。

3.根據權利要求1所述的一種手性二芳基取代甲胺的制備方法，其特征在于所述(1,5-環辛二烯)氯化銠二聚體由1,5-環辛二烯和氯化銠配位制備得到，具體步驟為：在高純氮氣或氬氣保護下，三氯化銠三水合物和1,5-環辛二烯在無水醇類溶劑中，在碳酸鈉或碳酸鉀的存在下，加熱反應4~15小時，通過過濾、重結晶，即得?(1,5-環辛二烯)氯化銠二聚體。

4.根據權利要求3所述的一種手性二芳基取代甲胺的制備方法，其特征在于所述醇類溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇；三氯化銠三水合物和1,5-環辛二烯的摩爾比為1:1~1:5，反應溫度為30~90℃。

5.根據權利要求4所述的一種手性二芳基取代甲胺的制備方法，其特征在于所述醇類溶劑為乙醇；三氯化銠三水合物和1,5-環辛二烯的摩爾比為1:1.4，反應溫度為55℃。

6.根據權利要求5所述的一種手性二芳基取代甲胺的制備方法，其特征在于所述(R)-1,1’-聯萘酚磷酰亞胺由(R)-1,1’-聯萘酚亞磷酰氯與仲胺反應得到，具體步驟為：摩爾比為1:1.2~2.0?的(R)-1,1’-聯萘酚亞磷酰氯和仲胺在縛酸劑存在下在溶劑中-10~40℃下反應10~20小時，經過后處理，即得到(R)-1,1’-聯萘酚磷酰亞胺；所述仲胺包括二乙胺、二丙胺、二異丙胺和二丁胺，所述縛酸劑為三乙胺，所述溶劑為甲苯、乙腈或二氯甲烷。

7.根據權利要求6所述的一種手性二芳基取代甲胺的制備方法，其特征在于所述(R)-1,1’-聯萘酚亞磷酰氯的制備方法為：?將(R)-1,1’-聯萘酚加入其摩爾量8~15倍的三氯化磷中，并加入催化量的叔胺，于60~100℃反應20分鐘后，終止反應，冷卻、減壓脫除過量的三氯化磷和反應生成的氯化氫，得到泡沫狀物，再加入甲苯溶解，繼續減壓脫溶至無三氯化磷殘留，得到淡黃色固體，即為(R)-1,1’-聯萘酚亞磷酰氯；所述叔胺為三乙胺、DMAP或甲基吡咯烷酮。

8.根據權利要求7所述的一種手性二芳基取代甲胺的制備方法，其特征在于所述(R)-1,1’-聯萘酚和三氯化磷的摩爾比為1:10；反應溫度為90℃。

9.根據權利要求1-8任一項所述的一種手性二芳基取代甲胺的制備方法，其特征在于所述手性二芳基取代甲胺進一步和氯化氫反應得到手性二芳基取代甲胺鹽酸鹽。

10.根據權利要求9所述的一種手性二芳基取代甲胺的制備方法，其特征在于使用氯化氫的乙醇溶液和所述手性二芳基取代甲胺進一步反應得到手性二芳基取代甲胺鹽酸鹽。