[發明專利]喜樹堿衍生物、其制備方法及其在制備治療腫瘤藥物中的應用

無效

• 申請號: 201210187567.5
• 申請日: 2012-06-07
• 公開（公告）號: CN102731517A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 岑國亮;林潔貞;余慧東;侯廷軍
• 申請（專利權）人: 廣州融新生物科技有限公司
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 李柏林

技術領域

本發明涉及喜樹堿衍生物、其制備方法及其在制備治療腫瘤藥物中的應用。

背景技術

癌癥是目前人類健康的頭號殺手。2010年衛生部公布的統計數據顯示，惡性腫瘤已成為中國人的首要死因，每年死于腫瘤的患者超過100萬。而據世界衛生組織（WHO）統計，全世界平均每年死于惡性腫瘤的者近70萬，新發病例約870萬例，而且每年還在不斷增長，死亡率居第二位，僅次于心腦血管疾病。因此，癌癥的治療刻不容緩。

喜樹堿(Camptothecin，CPT)是1966年從珙桐科植物喜樹中提取的一種細胞毒性生物堿，其結構式如下：

喜樹堿屬于色氨酸-萜烯類生物堿，經腫瘤實驗證明這種色氨酸-萜烯類生物堿具有明顯的抗腫瘤活性，尤其對消化道腫瘤、白血病、膀胱癌等活性更強，但它易引起骨髓抑制、嘔吐和血尿等副作用，且其不溶于水又難溶于脂，不便于制成適宜的劑型，進一步限制了它的應用。直到1985年的研究證實，CPT是拓撲異構酶Ⅰ的特異性抑制劑，使其又成為抗腫瘤藥物研究的熱點。通過對CPT環7、9、10、11位的結構改造（見喜樹堿結構式），可得到拓撲替康（結構式見圖1）、伊立替康、勒托替康、羥基喜樹堿等抗腫瘤活性更高、毒性更低的喜樹堿類衍生物。兩種喜樹堿類衍生物，拓撲替康和伊立替康已經在全世界范圍內分別用于小細胞肺癌/卵巢癌及大腸直腸癌的治療，雖然相比喜樹堿這兩種藥品的溶解性更強，但他們的毒性及不良反應仍然很強，包括腹瀉、血尿、嘔吐、惡心等，這就限制了他們的療效及用量，目前還未開發出一種口服制劑。不過雖然如此，這兩種藥物2005年全球銷售額仍然很巨大：伊立替康，大腸直腸癌一線藥品，銷售額達9億美金；拓撲替康，卵巢癌及小細胞肺癌二線藥品，銷售額達2億美金。

世界衛生組織已經把喜樹堿衍生物的研究作為抗癌藥物的主攻方向之一，各國科學家都在爭相合成新的喜樹堿類衍生物(CPTs)并進行篩選。目前許多對喜樹堿的結構改造主要在7、9、10位上，或在A環上進行變化，又或者把E環打開、擴環以及衍生化。

發明內容

本發明的目的在于提供一類喜樹堿衍生物。

本發明的目的還在于提供該類喜樹堿衍生物的制備方法。

本發明的目的還在于提供該類喜樹堿衍生物及其鹽、組合物在抗腫瘤制藥中的應用。

本發明的喜樹堿衍生物是通過在喜樹堿的9，10，20位上進行結構修飾，在保持喜樹堿新衍生物的穩定性前提下，提高其生物活性，增加其水溶性，并降低毒性，最終實現提高其體內抗腫瘤的高效性和作為藥物的應用。

為解決上述技術問題，本發明采取的技術方案為：

喜樹堿衍生物，其化學結構通式（1）如下，也可見圖2：

式中，R₁和R₂均為H；

或R₁為(CH₃)₂-N-CH₂-，R₂為丙基磺酸(CH₃CH₂CH₂SO₃-)；

或R₁為(CH₃)₂-N-CH₂-，R₂為異丙基磺酸(CH₃CH₂CH₂SO₃-)。

上述的喜樹堿衍生物的制備方法，R₁和R₂均為H的喜樹堿衍生物的制備方法，步驟如下：

喜樹堿的20位的羥基被甘氨酸酯化，甘氨酸的氨基末端再被順丁烯二酸酐酰化得到在20位連接親水基團的喜樹堿衍生物，其化學結構式（2）如下，其合成路線見圖3：

其中，R₁為(CH₃)₂-N-CH₂-，R₂為丙基磺酸(CH₃CH₂CH₂SO₃-)或異丙基磺酸(CH₃CH₂CH₂SO₃-)的喜樹堿衍生物的制備方法，步驟如下：