[發明專利]喜樹堿衍生物、其制備方法及其在制備治療腫瘤藥物中的應用無效
| 申請號： | 201210187567.5 | 申請日： | 2012-06-07 |
| 公開（公告）號： | CN102731517A | 公開（公告）日： | 2012-10-17 |
| 發明（設計）人： | 岑國亮;林潔貞;余慧東;侯廷軍 | 申請（專利權）人： | 廣州融新生物科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D491/22 | 分類號： | C07D491/22;A61K31/4745;A61P35/00 |
| 代理公司： | 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205 | 代理人： | 李柏林 |
| 地址： | 510663 廣東省廣州市高新技術開*** | 國省代碼： | 廣東;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 喜樹堿 衍生物 制備 方法 及其 治療 腫瘤 藥物 中的 應用 | ||
1.喜樹堿衍生物，其化學結構通式（1）如下：?
式中，R1和R2均為H；
或R1為?(CH3)2-N-CH2-，R2為丙基磺酸(CH3CH2CH2SO3-)；
或R1為(CH3)2-N-CH2-，R2為異丙基磺酸(CH3CH2CH2SO3-)。
2.權利要求1所述的喜樹堿衍生物的制備方法，其中，R1和R2均為H的喜樹堿衍生物的制備方法，步驟如下：
喜樹堿的20位的羥基被甘氨酸酯化，甘氨酸的氨基末端再被順丁烯二酸酐酰化得到在20位連接親水基團的喜樹堿衍生物；
其中，R1為?(CH3)2-N-CH2-，R2為丙基磺酸(CH3CH2CH2SO3-)或異丙基磺酸(CH3CH2CH2SO3-)的喜樹堿衍生物的制備方法，步驟如下：
拓撲替康的10位被丙基磺酸化或被異丙基磺酸化后，接著其20位的羥基被甘氨酸酯化，甘氨酸的氨基末端再被順丁烯二酸酐酰化得到所提及的10、20位的雙酯化的連接親水基團的拓撲替康衍生物，即為喜樹堿衍生物。
3.根據權利要求2所述的喜樹堿衍生物的制備方法，其特征在于：R1和R2均為H的喜樹堿衍生物的制備方法，步驟如下：
1)喜樹堿與2-(叔丁氧基-羰基酰胺基)-乙酸進行酯化反應，得喜樹堿-2-(叔丁氧基-羰基酰胺基)-乙酸酯；
2)將喜樹堿-2-(叔丁氧基-羰基酰胺基)-乙酸酯用三氟乙酸處理脫去Boc保護基，得喜樹堿-2-胺基-乙酸酯；?
3)喜樹堿-2-胺基-乙酸酯與順丁烯二酸酐進行N-酰化反應，得目標產物。
4.根據權利要求2所述的喜樹堿衍生物的制備方法，其特征在于：R1為?(CH3)2-N-CH2-，R2為丙基磺酸(CH3CH2CH2SO3-)或異丙基磺酸(CH3CH2CH2SO3-)的喜樹堿衍生物的制備方法，步驟如下：
1)對拓撲替康進行磺酰化，采用正丙基磺酰氯或異丙基磺酰氯為磺酰化劑，得磺酰化的拓撲替康；
2)磺酰化的拓撲替康與2-(叔丁氧基-羰基酰胺基)-乙酸進行酯化反應，得磺酰化的拓撲替康-2-(叔丁氧基-羰基酰胺基)-乙酸酯；
3)將磺酰化的拓撲替康-2-(叔丁氧基-羰基酰胺基)-乙酸酯用三氟乙酸處理脫去Boc保護基，得磺酰化的拓撲替康-2-胺基-乙酸酯；?
4)磺酰化的拓撲替康-2-胺基-乙酸酯與順丁烯二酸酐進行N-酰化反應，得目標產物。
5.權利要求1所述的喜樹堿衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備治療腫瘤藥物中的應用。
6.權利要求1所述的喜樹堿衍生物的組合物在制備治療腫瘤藥物中的應用，喜樹堿衍生物的組合物由喜樹堿衍生物或其藥物學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體混合組成。
7.權利要求1所述的喜樹堿衍生物的組合物與其他藥物合用在制備治療腫瘤藥物中的應用，喜樹堿衍生物的組合物由喜樹堿衍生物或其藥物學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體混合組成。
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