[發明專利]辛伐他汀銨鹽中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 201210186852.5
• 申請日: 2008-05-09
• 公開（公告）號: CN102690254A
• 公開（公告）日: 2012-09-26
• 發明（設計）人: 卞紅平;周后元;應瑞芬
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D319/06
• 分類號: C07D319/06
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 鐘華;王衛彬

本申請為申請號：CN200810037175.4，申請日：2008年5月9日，申請名為“一種辛伐他汀銨鹽的合成方法及所用中間體及其制備方法”專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及辛伐他汀銨鹽中間體及其制備方法。

背景技術

辛伐他汀銨鹽（Ⅵ）是制備降血脂藥物辛伐他汀（Ⅶ）的關鍵中間體。利用辛伐他汀銨鹽與辛伐他汀酸在水相和有機相中的不同溶解度，使有效成分充分提取到有機相，再進行成銨鹽結晶的過程，使雜質被有效分離，得到較高純度的辛伐他汀銨鹽，然后環合制備辛伐他汀，使終產品辛伐他汀質量可控，純度高。

Merck公司報道（US5159104）用乙酰基對二醇內酯的4-位羥基選擇性保護，然后經酰化和脫保護制備辛伐他汀銨鹽，并通過它合成辛伐他汀。該合成路線中的乙酰化衍生物在堿性條件下不穩定，反應時易產生消除副產物，且難以從產物中除去。通過該工藝路線制得的辛伐他汀質量差，不適合用于辛伐他汀的工業化生產。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的合成辛伐他汀的方法易生成難以去除的副產物，使得總產品質量差，不適于工業化生產的缺陷，而提供一種可避免上述問題，且操作簡單，具有較高的工業應用價值的新方法，以及該方法所用的中間體及其制備方法。

本發明的方法包括如下步驟：在惰性氣體保護下，在C₁-C₄的低級脂肪醇類溶劑中，在酸催化劑的作用下，將如式Ⅳ所示的中間體進行醇解反應，然后在堿的作用下，進行水解反應，之后加入酸進行酸化，然后與氨氣或氨水經銨化反應，即可制得如式Ⅵ所示的辛伐他汀銨鹽。

其中，R為甲基或乙基。

醇解反應中，酸催化劑及其用量、反應溫度和時間條件為有機合成領域中縮酮的醇解反應的常規條件，優選條件如下：所述的酸催化劑優選對甲苯磺酸和/或氯化氫，酸性催化劑的用量較佳的為如式Ⅳ所示的中間體摩爾量的5~10%；醇解反應的溫度較佳的為0~30℃，一般在自然室溫下進行即可；反應的時間較佳的以TLC檢測反應物消耗完為止。

水解反應中，堿及其用量、反應溫度和時間條件為有機合成領域中酯類化合物的水解反應的常規條件，優選條件如下：堿優選氫氧化鈉和/或氫氧化鉀，堿的用量較佳的為如式Ⅳ所示的中間體摩爾量的4~5倍；水解反應的溫度較佳的為0~30℃，一般在自然室溫下進行即可；反應的時間較佳的以TLC檢測反應物消耗完為止。

酸化所用的酸為有機合成領域酸化常用的酸，較佳的為鹽酸。酸化所用的酸的用量較佳的為調節pH為3~4的量。酸化的溫度較佳的為0~5℃。可采用常規方法，如乙酸乙酯萃取，分離出酸化產物進行下一步銨化反應。

銨化反應中，反應物及其用量、反應溫度和時間條件為有機合成領域中羧酸銨化反應的常規條件，優選條件如下：氨水或氨氣的用量較佳的為調節pH為7~8的量；較佳的采用氨水進行反應，采用氨水時，按本領域常規操作一般需采用甲醇作為氨水的稀釋溶劑；銨化反應的溫度較佳的為0~5℃。

所述的惰性有機氣體較佳的為氮氣。所述的C1-C4的低級脂肪醇類溶劑較佳的選自甲醇和/或乙醇，溶劑的用量可為反應物可溶解量的5~10倍。

本發明還涉及上述方法中所用的如式Ⅳ所示的新中間體，以及其制備方法：在惰性氣體保護下，在惰性有機溶劑或吡啶中，在堿的催化下，將如式Ⅰ所示的中間體和如式Ⅴ所示的2,2-二甲基丁酰氯進行反應；

其中，R為甲基或乙基。

其中，反應物用量、堿及其用量、反應溫度和時間條件為有機合成領域中酰鹵和醇反應制備酯的反應的常規條件，優選條件如下：如式Ⅴ所示的2,2-二甲基丁酰氯的用量較佳的為如式Ⅰ所示的中間體摩爾量的4~8倍；所述的堿較佳的為三級胺（如吡啶、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、三乙胺和二甲苯胺），更佳的為4-二甲氨基吡啶（DMAP）；使用惰性有機溶劑時，所述的堿的用量較佳的為如式Ⅰ所示的中間體摩爾量的1.2~1.5倍；使用吡啶作溶劑時，堿的用量較佳的為如式Ⅰ所示的中間體摩爾量的10~20%；所述的惰性有機溶劑較佳的為環己烷、苯、甲苯和二氯甲烷中的一種或多種，較佳的以吡啶作為溶劑，其同時具有縛酸劑和催化劑的作用，溶劑的用量可為反應物可溶解量的2~5倍；反應的溫度較佳的為40~50℃；反應的時間較佳的以TLC檢測反應物消耗完為止。所述的惰性氣體較佳的為氮氣。