[發明專利]辛伐他汀銨鹽中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 201210186852.5
• 申請日: 2008-05-09
• 公開（公告）號: CN102690254A
• 公開（公告）日: 2012-09-26
• 發明（設計）人: 卞紅平;周后元;應瑞芬
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D319/06
• 分類號: C07D319/06
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 鐘華;王衛彬

1.一種如式Ⅳ所示的中間體；

式Ⅳ

其中，R為甲基或乙基。

2.如權利要求1所示的如式Ⅳ所示的中間體的制備方法，其特征在于包括如下步驟：在惰性氣體保護下，在惰性有機溶劑或吡啶中，在堿的催化下，將如式Ⅰ所示的中間體和如式Ⅴ所示的2,2-二甲基丁酰氯進行反應即可；

其中，R為甲基或乙基。

3.如權利要求2所述的方法，其特征在于：所述的如式Ⅴ所示的2,2-二甲基丁酰氯的用量為如式Ⅰ所示的中間體摩爾量的4~8倍。

4.如權利要求2所述的方法，其特征在于：所述的堿為吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺和二甲苯胺中的一種或多種；使用惰性有機溶劑時，所述的堿的用量為如式Ⅰ所示的中間體摩爾量的1.2~1.5倍；使用吡啶作溶劑時，堿的用量為如式Ⅰ所示的中間體摩爾量的10~20%。

5.如權利要求2所述的方法，其特征在于：所述的反應的溫度為40~50℃。

6.一種如式Ⅰ所示的中間體；

式Ⅰ

其中，R為甲基或乙基。

7.如權利要求6所述的如式Ⅰ所示的中間體的制備方法，其特征在于：在惰性氣體保護下，在惰性有機溶劑中，在酸催化劑的作用下，將如式Ⅱ所示的二醇內酯和如式Ⅲ所示的原甲酸酯衍生物進行反應；

其中，R為甲基或乙基。

8.如權利要求7所述的方法，其特征在于：先將如式Ⅱ所示的二醇內酯與甲醇或乙醇進行反應，之后再加入如式Ⅲ所示的原甲酸酯衍生物進行反應；加入甲醇時，后續反應加入原甲酸酯三甲酯；加入乙醇時，后續反應加入原甲酸酯三乙酯。

9.如權利要求8所述的方法，其特征在于：所述的甲醇或乙醇的用量為如式Ⅱ所示的二醇內酯摩爾量的1~2倍。

10.如權利要求8所述的方法，其特征在于：所述的如式Ⅱ所示的二醇內酯與甲醇或乙醇進行反應的時間以HPLC檢測反應物和產物的量恒定為止；所述的加入如式Ⅲ所示的原甲酸酯衍生物進行反應的時間以檢測反應物消耗完為止。

11.如權利要求8所述的方法，其特征在于：所述的如式Ⅱ所示的二醇內酯與甲醇或乙醇進行反應的溫度為0~30℃；所述的加入如式Ⅲ所示的原甲酸酯衍生物進行反應的溫度為0~5℃。

12.如權利要求7所述的方法，其特征在于：所述的酸催化劑為氯化氫、對甲苯磺酸和甲磺酸中的一種或多種；所述的酸催化劑的用量為如式Ⅱ所示的二醇內酯摩爾量的10~20%。

13.如權利要求7所述的方法，其特征在于：所述的反應的溫度為0~5℃。

14.如權利要求7或8所述的方法，其特征在于：所述的如式Ⅱ所示的二醇內酯和如式Ⅲ所示的原甲酸酯衍生物的用量為摩爾比1∶3~1∶5。

15.如權利要求7或8所述的方法，其特征在于：所述的如式Ⅲ所示的原甲酸酯衍生物的加入方式為滴加。

16.如權利要求2或7所述的方法，其特征在于：所述的反應的時間以檢測反應物消耗完為止。

17.如權利要求2或7所述的方法，其特征在于：所述的惰性氣體為氮氣。