[發明專利]含氮曲克蘆丁衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210186124.4
• 申請日: 2012-06-07
• 公開（公告）號: CN102718818A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發明（設計）人: 肖詠梅;袁金偉;楊亮茹;王宏雁;游利琴;毛璞;買文鵬
• 申請（專利權）人: 河南工業大學
• 主分類號: C07H17/07
• 分類號: C07H17/07;C12P19/60;A61K31/706;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

技術領域

本發明涉及黃酮類化合物，尤其涉及含氮曲克蘆丁衍生物及其制備方法，屬藥物化學領域。

背景技術

黃酮類化合物是一類重要的天然有機物，廣泛存在于高等植物的根、莖、葉、花、果實中，不僅種類數量繁多，而且結構類型復雜多樣，是植物在長期自然選擇過程中產生的一類次生代謝產物。黃酮類化合物具有高度的化學反應性，能清除生物體內的自由基，具有抗氧化作用。另一方面，黃酮類化合物又具有很多重要的藥理作用，對人類許多疾病具有治療價值，如：抗突變、抗衰老、抗腫瘤、抗菌等。此外黃酮類化合物還是黃芩，銀杏等眾多中草藥的活性成分。天然黃酮類化合物雖大量存在于自然界中，但其結構復雜、作用位點多、溶解性差，其生理活性的利用率不高，限制了它們的廣泛應用。以黃酮類化合物為先導化合物，對其進行結構改造和結構優化主要集中在對其?C2,?C3,?C7,?C8,?C3'?(或C5'),?C4'位進行化學改性。引入含氮的基團是改進其溶解性和生理活性的一種常用方法，如?“2-氨基異黃酮化合物的合成?”（藥學學報,?1987,?22,?655-661），報道了一系列?2-氨基-3'-胺甲基-4'-羥基-6-取代異黃酮衍生物的合成；“黃芩苷元的Mannich反應”(有機化學,?2003,?23,?81-85)，報道了利用天然產物黃芩苷元?(baicalein)?為研究對象，在其?A?環?8-位碳上進行Mannich?反應，合成了甲胺基取代的?Mannich?堿衍生物；“Nitrogen-containing??avonoid?analogues?as?CDK1/cyclin?B?inhibitors:?Synthesis,?SAR?analysis,?and?biological?activity”（Bioorg.?Med.?Chem.,?2008,?16,?7127-7132）通過Mannich反應對天然黃酮類化合物進行結構修飾，合成了黃芩素、槲皮素的含氮雜環衍生物；“芒柄花素氨基醚衍生物的合成及體外促兔成骨細胞生長的作用”（中國醫藥工業雜志,?2001,?32(1),?9-12.）設計合成了芒柄花素含氮衍生物。在以上含氮黃酮類衍生物的合成中，都是采用化學催化、多步的方法合成黃酮類化合物含氮的衍生物。對于黃酮類化合物而言，其結構中一般含有多個可反應的基團，采用化學催化的方法，因可控性不高，容易生成同分異構的副產物，純化等后處理不容易。相對于化學催化，酶催化有條件溫和、選擇性高等優點，利用酶催化，將含氮的活性基團引入黃酮類化合物母體，是改性此天然產物的一種很好的途徑。目前，用酶催化改性曲克蘆丁、制備含氮曲克蘆丁衍生物未見報道。同時，因酶選擇性高，可以提高合成效率，能簡化后處理操作，因此，用酶做催化劑的反應體系成為黃酮類化合物機構修飾的研究發展方向。

發明內容

本發明的目的在于提供系列新的含氮曲克蘆丁衍生物；另一目的在于提供用酶做催化劑、簡單易行、副產物少的此類含氮曲克蘆丁衍生物制備方法。又一目的在于提供此類化合物在制備藥物中的應用。

本發明所述的含氮曲克蘆丁衍生物具有如下結構：

含三嗪環的曲克蘆丁衍生物（Ⅰ）

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含哌嗪的曲克蘆丁衍生物（Ⅱ）

通式I、II中n代表了亞甲基的個數，分別為2,?3,?4,?5,?6,?7,?8,?9,?10,?11。通式II中R為-H,?-CH₃,?-C₂H₅,?-CH(CH₃)₂,?-CH₂CH₂CH₃,?苯基,?甲苯基,?甲氧基苯基,?鹵代苯基。所述的鹵代苯基指氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基。

上述化合物合成路線如下：

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含三嗪環的曲克蘆丁衍生物（Ⅰ）其合成方法通過如下方式實現：

第一步：曲克蘆丁與脂肪酸二乙烯酯在酶的催化下，以有機溶劑為反應介質，40?℃~60?℃反應，反應結束后，過柱分離得到曲克蘆丁乙烯酯。

第二步：將得到的曲克蘆丁乙烯酯在酶催化下，以有機溶劑為反應介質，與二甲雙胍反應，反應溫度40~65?℃。反應結束后，減壓除去溶劑后，過柱分離得到含三嗪環曲克蘆丁衍生物（Ⅰ）。