[發明專利]新穎的硫酸氫氯吡格雷片劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210185355.3
• 申請日: 2012-06-03
• 公開（公告）號: CN102657631A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 李閱東;唐建飛;沈如杰;何海珍;劉玉艷
• 申請（專利權）人: 杭州朱養心藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K9/20;A61K31/4365;A61K47/26;A61K47/12;A61P7/02
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技術領域

本發明屬醫藥技術領域，涉及一種硫酸氫氯吡格雷片劑，該片劑具有良好的性質例如具有良好的穩定性而適用于臨床。本發明還涉及所述硫酸氫氯吡格雷片劑的制備方法。

背景技術

硫酸氫氯吡格雷，或稱為氯吡格雷硫酸氫鹽，化學名為(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸鹽(1:1)，分子式C₁₆H₁₆ClNO₂S·H₂SO₄，分子量419.9，其化學結構如下：

硫酸氫氯吡格雷是ADP誘導的血小板聚集的抑制劑，其通過直接抑制二磷酸腺苷(ADP)與其受體的結合和隨后的ADP介導的糖蛋白GPIIb/IIIa復合物的活化來起作用。氯吡格雷選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與其血小板受體的結合和隨后的ADP介導的糖蛋白GPIIb/IIIa復合物的活化，從而抑制血小板聚集。氯吡格雷的生物轉化對于產生血小板抑制是必需的。已經分離出負責藥物活性的活性代謝物(Pereillo等，Drug?Metab.Disposition(2002)，30(11)，1288-1295)。氯吡格雷還通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴增，而抑制除ADP外的激動劑誘導的血小板聚集。氯吡格雷不抑制磷酸二酯酶的活性。

氯吡格雷硫酸氫鹽為白色至灰白色粉末。其在中性pH時幾乎不溶于水，在pH為1時完全溶解。美國專利第4,847,265號公開了右旋形式的氯吡格雷。美國專利第7,074,928號、第6767,913號、第6,504,030號、第6,429,210號和第6,504,030號公開了多晶型氯吡格雷硫酸氫鹽。美國專利第6,858,734號、第6,800,759號和第6,737,411號公開了用于制備氯吡格雷的各種方法。在美國授權前公開第20060154957號、第20060100231號、第20060074242號、第20060047121號、第20060041136號、第20050256152號、第20050228012號、第20050203122號、第20050143414號、第20050049275號和第20050049226號中公開了氯吡格雷的鹽形式、氯吡格雷的多晶型物和用于制備氯吡格雷的方法。PCT國際公布WO03/66637號中公開了鹽酸鹽形式的氯吡格雷和其制備方法。

氯吡格雷目前在美國以商品名PLAVIX(Sanofi?Aventis)出售。其以含有75mg氯吡格雷堿等價物的片劑形式提供，藥物以硫酸氫鹽形式存在。其也可以普通片劑形式(Apotex,Inc.)獲得。美國專利第6,914,141號公開了含有氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑制劑。

PLAVIX是由美國食品藥品管理局批準的抗血小板藥物，用于減少以下患者中的動脈粥樣硬化性血栓事件：1)具有近期心肌梗死(MI)、近期腦卒中、或患有己確診的外周動脈疾病(PAD)病史的患者，和2)具有急性冠狀動脈綜合征(不穩定型心絞痛/非Q波MI)的患者，包括將接受藥物治療的患者，和將接受經皮冠狀動脈介入治療(經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)、支架、動脈粥樣硬化切除術等)或冠狀動脈旁路移植(CABG)的那些患者。PLAVIX是處方藥，其每天服用能有助于降低今后心臟病或腦卒中的風險。美國專利第5,576,328號公開了在原發性的缺血性事件發作后通過給藥氯吡格雷來預防繼發的缺血性事件的方法。美國專利第6,071,514號公開了通過向有此需要的患者給藥氯吡格雷來治療血栓性障礙的方法。

Von?Beckerath等(Circulation(2005),112,2946-2950)公開了比較從粉碎的片劑制備的經口服給藥的300mg、600mg和900mg劑量的氯吡格雷在吸收、代謝和抗血小板作用上的臨床研究的結果。他們報道最大的ADP誘導的血小板聚集發生在約4小時時。Plavix對5uM?ADP誘導的血小板聚集的抑制約為23%(300mg劑量)、34%(600mg劑量)、39%(900mg劑量)，其在600至900mg劑量之間具有最小的抗血小板作用差異。這些時間周期基本上類似于在完整片劑給藥后通常觀察到的那些時間周期(Weerakody等，Am．J．Cardiol.2007:100:331-336)。