[發明專利]阿戈美拉汀甲磺酸復合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210184481.7
• 申請日: 2012-06-07
• 公開（公告）號: CN102718675A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發明（設計）人: 王海平;池騁;王進;池正明;許關煜
• 申請（專利權）人: 上海右手醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07C233/18
• 分類號: C07C233/18;A61K31/165;A61P1/00;A61P9/00;A61P25/00;A61P25/18;A61P25/20;A61P25/22;A61P25/24
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技術領域

本發明涉及一種阿戈美拉汀甲磺酸復合物及其制備方法，以及包含阿戈美拉汀甲磺酸復合物的藥物組分。

背景技術

阿戈美拉汀，其英文名為Agomelatine，化學名稱為N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，CAS號：[138112-76-2]，分子式：C₁₅H₁₇NO₂，分子量：243.31。結構式：?

（II）。

阿戈美拉汀是法國Servier公司研發的褪黑激素激動劑，兼有拮抗5HT2C受體的作用，商品名為Valdoxan。它是第一個褪黑激素類抗抑郁藥，能有效治療抑郁癥，改善睡眠參數，不影響性功能。

關于阿戈美拉汀的晶型的報道，在EP0447285、CN200510071611.6、CN200610108396.7、CN200610108394.8、CN200610108395.2及CN200910047399.2等專利中均有公開，但是阿戈美拉汀相關酸根鹽類復合物的報道，只有在CN201010126254.x公開了阿戈美拉汀氯化氫水合物及其制備方法；CN201010126263.9公開了阿戈美拉汀溴化氫水合物及其制備方法；CN201010187158.6公開了阿戈美拉汀醋酸溶劑化物，其余鹽類復合物均無報道。

鑒于阿戈美拉汀的藥學價值，獲得產品穩定性好、純度高、具有確定晶型且重現性好、適合成品藥物制劑使用的化合物是相當重要的。

發明內容

本發明旨在提供一種阿戈美拉汀的甲磺酸復合物，該類復合物穩定性好、純度高、具有特定的晶型且制備工藝重現性好，有利于阿戈美拉汀做成藥物制劑的實際使用。

本發明的發明人為了獲得阿戈美拉汀新的酸根鹽類復合物進行了大量試驗，發現阿戈美拉汀化合物能和甲磺酸進行反應，生成穩定的復合物，復合物的晶型較穩定且制備重現性好，其物理化學性質能滿足藥物制劑的需要。深入研究發現，復合物的晶型主要有A和B兩種。

本發明提供的阿戈美拉汀甲磺酸復合物，如下式（I）所示：

???（I）。

本發明的另一目的是提供上述阿戈美拉汀甲磺酸復合物晶型A的制備方法，該方法是將阿戈美拉汀與甲磺酸反應形成復合物。具體步驟為：將阿戈美拉汀溶解于有機溶劑，然后加入甲磺酸，反應結晶析出得產物，再將結晶產物洗滌、干燥；或者將阿戈美拉汀溶解于有機溶劑，然后加入甲磺酸，再加入另外一種不良溶劑，反應結晶析出得產物，再將結晶產物洗滌、干燥。

也可將阿戈美拉汀加入到含甲磺酸的有機溶劑中，反應結晶析出得產物，再將結晶產物洗滌、干燥。

本制備方法的反應溫度可以是本領域反應時的常見溫度，只要低于制備過程中所使用的有機溶劑的沸點即可，但為了得到更好的結晶及提高反應收率，我們選擇的反應溫度為35℃或以下，一般選擇在20℃以下，最好在0℃~20℃。

上述阿戈美拉汀甲磺酸復合物的制備方法，其有機溶劑的選擇需要兼能夠溶解反應原料阿戈美拉汀及甲磺酸，又能使阿戈美拉汀甲磺酸復合物析出。根據此原則確定有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲基異丁基酮、C1~C4醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙腈等常用的有機溶劑，優選乙酸乙酯、乙酸異丙酯；所謂“不良溶劑”系指產物阿戈美拉汀甲磺酸復合物在其中溶解性差，可使用的“不良溶劑”為乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基異丁基酮等，優選為乙酸乙酯、乙酸異丙酯。

?上述阿戈美拉汀甲磺酸復合物晶體的晶型A的X-射線粉末衍射值，以布拉格2θ角(Bragg?2-Theta)、晶面間距(Interplanar?spacing,?d)、相對強度(Relative?intensity,?I)表征如下：?（附圖1）