[發明專利]一種硼替佐米的精制方法

有效

• 申請號: 201210181651.6
• 申請日: 2012-06-05
• 公開（公告）號: CN103450331A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 趙志全;提文利;張健;肖月華
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078;C07K1/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬藥物合成領域，具體涉及一種藥物化合物硼替佐米的精制方法。

背景技術

硼替佐米（bortezomib）,化學名：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，分子式：C₁₉H₂₅BN₄O₄，結構式如下：

硼替佐米是由美國millennium制藥公司研發的新型抗腫瘤藥物，硼替佐米是一種二肽硼酸鹽，屬可逆性蛋白酶體抑制劑，可選擇性地與蛋白酶活性位點的蘇氨酸結合，抑制蛋白酶體26S亞單位的糜蛋白酶和(或)胰蛋白酶活性。阻斷NF-kB，從而阻止腫瘤細胞凋亡并參與細胞的耐藥；作用于骨髓瘤微環境，抑制瘤細胞在微環境中的生長和存活等。經FDA審核通過，并于2003年5月正式上市，作為全球第一個靶向型抑制腫瘤細胞的蛋白酶體抑制劑，可在多種腫瘤細胞株和癌變細胞中誘導凋亡，已被87個國家用于多發性骨髓瘤的治療，并于2008年6月被美國食品藥品管理局（FDA）批準作為多發性骨髓瘤的一線治療用藥。2008年由美國、德國、英國的35家中心聯合開展的Ⅱ期臨床試驗顯示，硼替佐米單藥治療復發或難治性MCL，起效快緩解時間長，對難治性和既往2次化療無效的患者也有效，因此，FDA批準它作為MCL治療的二線藥物，目前我國也批準其用于MCL的單藥治療。

經檢索發現，大多文獻是對于硼替佐米合成路線的論述，關于硼替佐米精制方法文獻報道很少，現有技術中普遍存在制備過程復雜、收率低下、產品雜質多純度達不到質量標準等問題，有些文獻僅是從反應機理上作了一些探討，沒有具體給出較完整、詳細的制備工藝，僅提到雜質極性較大，在甲醇中有較大溶解度，在甲醇中溶解度隨溫度變化較大，用重結晶方法可以除去雜質，但效果不理想，尤其沒有提供如何去除異構體雜質及氧化雜質的方法。

WO2005097809提供一種硼替佐米的制備方法，以2-甲基丙烷硼酸為原料，(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇為手性配體縮合成硼酸酯，然后在無水二氯化鋅催化下插入氯亞甲基，再進行胺基的親核取代，脫三甲基硅基，再和氨基酸偶聯，最后與哌嗪酸反應，通過六步合成硼替佐米，(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇需要進口、且價格較貴，第二步氯亞甲基插入反應需要氯化鋅催化下-78℃反應，第三步二三甲基硅胺成本較高，也需要低溫下反應，不利于工業化生產，合成路線如下：

通過該發明得到產品為硼替佐米的粗品，雖然經過了復雜的后處理，包括分離反應液溶劑層；調水層PH值至堿性；用有機溶劑沖洗該水層，然后用酸處理的終產品，發明人高效液相分析發現，通過此方法產品雖然顏色有所改觀，但還是難以保證產品的純度達到要求。

CN20101045281.1公開了一種硼替佐米的合成方法，以3-甲基丁醛和R-（+）-1-苯乙胺為起始原料，經縮合、選擇性硼酸酯加成、氫化脫保護基于L-苯丙氨酸、哌嗪2-羧酸縮合得硼替佐米，

此合成路線避免采用價格昂貴的手性配體，（1s,2s,3R,5s）-(+)-2,3-蒎烷二醇為起始原料，一定程度上降低了成本，但此方法中間體需要多次柱層析分離，最終粗品也是經過硅膠柱層析分離得到純品，未提及產品的純度。

CN201110300750.7所述方法采用不同保護基團的起始原料，經縮合、脫芐基、縮合、氧化脫保護得到硼替佐米，并提到現有技術采用甲醇或乙酸乙酯和甲基叔丁基醚或正己烷，由于硼替佐米在甲醇中的溶解度較大，不容易析出，在乙酸乙酯、甲基叔丁醚或正己烷中雜質和產品一起析出，常規重結晶方法難以除去，不容易得到高純度的硼替佐米。并給出了通過丙酮、甲苯、甲基叔丁基醚純化后得到硼替佐米方法，提高了硼替佐米的純度，報道純度達99.66%，按此方法重結晶難以達到以上效果。

由于硼替佐米在縮合、偶聯反應中用到縮合劑、偶聯劑，在反應中容易分解且難以除去，同時硼替佐米是通過多步反應化學合成得來，其合成的難點在于產品化學性質不穩定，含有易于氧化的基團，在反應的過程中容易發生副反應，從而引入其它的雜質；手性基團的存在使得產品合成的過程中難度增加，異構體雜質的存在，使產品光學純度普遍較低，特別是異構體雜質和氧化雜質，由于此兩類雜質和硼替佐米性質更接近，根據傳統的方法難以達到良好的除雜效果，鑒于硼替佐米中雜質的毒性較強，所以原料雜質的純化為制備硼替佐米的關鍵，這就迫切需要一種好的純化方法來純化硼替佐米。