[發(fā)明專利]四氫異喹啉-3-羧酸修飾的LARGD七肽、其合成、抗血栓活性和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210181079.3
• 申請日: 2012-06-01
• 公開（公告）號: CN103450344A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙明;彭師奇;吳建輝;王玉記;楊國棟
• 申請（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/02;A61K38/08;A61P7/02
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1.通式I代表的3種擬肽，式中AA代表Ser或Val或Phe殘基。

2.制備權(quán)利要求1的通式I代表的三種擬肽的方法，該方法由以下步驟構(gòu)成：

1)在甲醛存在下L-Phe在濃鹽酸中合成為(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；

2)在NaOH水溶液中用(Boc)O₂將(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸轉(zhuǎn)化為(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；

3)在無水THF中，在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和N-羥基苯并三唑(HOBt)存在下將(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸與Leu-OBzl縮合為N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Leu-OBzl；

4)在2N?NaOH水溶液中將N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Thr-OBzl皂化為N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Leu；

5)采用液相方法從C端向N端逐步接肽制備HCl·Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl；

6)在無水THF中，在DCC和HOBt存在下N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Leu與HCl·Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl縮合為N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl；

7)在2N?NaOH水溶液中將N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl皂化為N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp；

8)在無水THF中，在DCC和HOBt存在下N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp與Ser(Bzl)-OBzl或Val-OBzl或Phe-OBzl縮合為N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp[Ser(Bzl)-OBzl]-Ser(Bzl)-OBzl或N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(Val-OBzl)-Val-OBzl]-(Val-OBzl)-Val-OBzl或N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(Phe-OBzl)-Phe-OBzl；

9)在三氟乙酸溶液中用三氟甲磺酸脫去N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp[Ser(Bzl)-OBzl]-Ser(Bzl)-OBzl或N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(Val-OBzl)-Val-OBzl或N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(Phe-OBzl)-Phe-OBzl的保護基生成N-[(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg-Gly-Asp(Ser)-Ser或N-[(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg-Gly-Asp(Val)-Val或N-[(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg-Gly-Asp(Phe)-Phe。

3.權(quán)利要求1的通式I代表的3種擬肽對糖蛋白IIb/IIIa和P-選擇素表達的抑制作用。

4.權(quán)利要求1的通式I代表的3種擬肽的抗血小板聚集作用。