[發明專利]泛影酸修飾的包含金和碘的雙元素靶向CT造影劑的制備

有效

• 申請號: 201210179616.0
• 申請日: 2012-06-01
• 公開（公告）號: CN102698295A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 史向陽;肖婷婷;彭琛
• 申請（專利權）人: 東華大學
• 主分類號: A61K49/04
• 分類號: A61K49/04;C08G81/00
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 黃志達;謝文凱

技術領域

本發明屬于靶向CT造影劑的制備領域，特別涉及一種泛影酸修飾的包含金和碘的雙元素靶向CT造影劑的制備方法。

背景技術

計算機斷層掃描（CT）成像技術由于具有較高的空間分辨率，使用方便有效，目前在臨床上各種疾病尤其是癌癥的早期診斷和治療中已得到了廣泛的應用，為了增強CT成像效果，達到滿足需要的成像質量，造影劑就變得非常必要。傳統的CT成像劑通常是一些含碘的小分子化合物，例如：碘海醇、碘化油、碘番酸和泛影酸等，這些小分子成像劑存在許多缺點，它們的血液循環時間短，時間成像短，而且缺乏特異性，不能對組織進行靶向成像，同時在高劑量下又有一定的腎臟毒性。

文獻報道提出可以將小分子含碘化合物與有機大分子相連，以延長其血液循環時間，2010年Francois?Hallouard等人[Francois?Hallouard，Nicolas?Anton，Philippe?Choque?et?al.Iodinated?blood?pool?contrast?media?for?preclinical?X-ray?imaging?applications—A?Review.Biomaterials?2010;31:6249-6248]對改進的含碘大分子成像劑進行了系統總結，通過增大分子量的方法雖然使血液循環時間得到了延長，但是成像的效果依然有待提高。

金（Au）元素與碘（I）元素相比由于具有更高的原子序數和電子密度，引起了越來越多科研工作者的關注，它可以對X-射線產生很強的吸收，從而產生顯著的X-射線衰減。將納米金顆粒和含碘小分子造影劑結合起來可以大大提高CT成像的靈敏度。郭睿等人在2011年[RuiGuo，HanWang，ChenPeng?et?al.Enhanced?X-ray?attenuation?property?of?dendrimer-entrapped?gold?nanoparticles?complexed?with?diatrizoic?acid.2011;21:5120-5127]首次以第五代聚酰胺-胺樹狀大分子為模版，制備樹狀大分子包裹得納米金顆粒（Au?DENPs）（Au:G5.NH₂=50:1，摩爾比，下同），之后和含碘的泛影酸（DTA）絡合將金和碘兩種成像元素結合在同一體系中，實現了雙元素增強成像。在繼續的研究工作中（中國發明專利，申請號：201110332471.9.），本課題組又發現連接了泛影酸的G5.NH₂-DTA對氯金酸具有一定的自還原能力（Au:G5.NH₂-DTA=50:1時比較穩定），也可得到含DTA的樹狀大分子穩定的納米金顆粒（Au?DSNPs）。但是在以前這些工作中，一方面金的上載量相對有限（Au:G5.NH₂=50:1），成像靈敏度有待提高；另一方面上述工作沒有涉及到靶向成像造影劑的制備。

總結目前的研究發現，同時含有金和碘兩種成像元素而且又具有靶向功能的CT造影劑的研究還未見文獻報道和專利申請。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種泛影酸修飾的包含金和碘的靶向CT造影劑的制備方法，該方法操作簡便，條件溫和，易于操作，具備將來產業化實施的可能性，得到的靶向CT造影劑成像效果好，且具有良好的水溶性和生物相容性。

本發明的一種泛影酸修飾的包含金和碘的靶向CT造影劑的制備方法，具體包括：

（2）將氯金酸水溶液加入到末端為氨基的第五代聚酰胺-胺樹狀大分子（G5.NH₂）（從美國Dendritech公司購買）水溶液中，攪拌后加入NaBH₄還原，持續攪拌30min后分別加入HCl水溶液和NaOH水溶液以調節溶液的pH為中性；

（2）將步驟（1）得到的溶液繼續重復步驟（1）所述的操作3次，直到金元素全部上載到樹狀大分子內，最后分別用PBS和去離子水透析，得到Au?NPs水溶液，無需干燥繼續下列反應；