[發明專利]兩種姜黃素有機藥物共晶及其制備方法

有效

• 申請號: 201210179204.7
• 申請日: 2012-06-01
• 公開（公告）號: CN102702092A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 蘇紅敏;張婷;羅亞楠;賈江濤;韓冰;朱廣山
• 申請（專利權）人: 吉林大學
• 主分類號: C07D213/89
• 分類號: C07D213/89;A61K47/48;A61K31/12;A61P1/16;A61P7/02;A61P3/06;A61P9/10;A61P35/00;A61P39/06
• 代理公司: 長春吉大專利代理有限責任公司 22201
• 代理人: 張景林;劉喜生

技術領域

本發明屬于有機藥物共晶技術領域，具體涉及兩種新型姜黃素有機藥物共晶及其制備方法。

背景技術

超分子化學是研究分子間相互作用締結而形成的復雜有序并且具有特定結構和功能的分子聚集體的科學，其核心內容是通過分子間弱相互作用進行的分子識別和超分子自組裝；而晶體工程的基礎亦是分子間的弱相互作用和分子識別。晶體工程學將超分子化學的原理和方法用于晶體的設計與生長，即得到可以調控結構，改進物理化學性質的新晶體。

藥物共晶的設計與合成與超分子合成元的設計與合成是等同的。藥物共晶設計主要考慮氫鍵的成鍵原理和評估潛在的分子間相互作用的強度。藥物分子與適合的共晶試劑間通過氫鍵自組裝，或者用帶有飽和性和方向性的非共價鍵（如芳香環或苯環的范德華力、п-п共軛作用和鹵鍵）組裝形成一種新型結構，即藥物共晶。

藥物共晶多數是以氫鍵為基礎形成的，一般通過氫鍵受體和氫鍵給予體的鏈接來形成氫鍵。通過氫鍵形成的藥物共晶既不需要形成新的共價鍵，又不需要破壞已有的共價鍵；在保留藥物本身的藥理性質的同時，達到了修飾藥物的物理化學性質的目的，這一點為藥物共晶在制藥工業方面的應用提供了更為廣闊的發展空間。在不改變藥物結構及本身的藥理性質的情況下，形成的新晶體可以提高藥物的穩定性、改變其熔點、提高其溶解性，降低其引濕性，減緩其釋放和溶出度，改善其機械性質、提高其生物利用度，獲得更多具有新穎、實用和創造性的藥物共晶。

上世紀八十年代，我國仿制了大批在國外已經上市的化學藥物，并且在化學結構、純度、制劑形式和質量標準方面幾乎都達到了與國外產品一致的水平。然而，臨床應用表明，某些仿制藥物與國外同種藥物在效果上差異很大。隨著藥物科學的不斷發展，大量實驗證明固體化學藥物的晶型與其臨床生物活性的密切相關。為了提高藥物的質量，關于藥物晶型的研究已成為藥物研究不可或缺的內容之一，而且國內外關于晶型物質的專利保護數量亦在逐年上升。晶型是從固體物質層面對化學藥物進行保護，作為繼藥物結構保護之后的二次知識產權專利保護，可以有效地延長化學藥物的專利保護期限。現階段，對于藥物晶型的放大生產相關工作已經展開，有理由相信相關產品的上市指日可待。

姜黃素是一種從姜科植物姜黃、莪術、芥末、郁金、咖喱等的根莖中提取的一種天然的脂溶性酚性物質，是植物界很稀少的二酮類色素。現代研究發現姜黃素可以抑制炎癥反應、抗腫瘤、抗H?IV、抗氧化、抗菌等多種藥理作用，且毒性低。姜黃素抗癌作用機制是通過以下途徑進行的：

⑴抗氧化；

⑵抑制致癌物活化；

⑶抑制花生四烯酸代謝產物的形成；

⑷抑制癌基因表達，誘導凋亡，調節細胞信號轉導通路。

1985年印度科學家Kuttan首次提出姜黃素的抗癌作用。美國國立癌癥研究所已經將其列為第三代癌化學預防藥并以進入臨床試驗階段。姜黃素與絲裂霉素C配伍后，降低了絲裂霉素C的用藥劑量，同時可以降低單獨運用絲裂霉素C產生的腎毒性和骨髓抑制，可提高絲裂霉素C治療乳腺癌的效果。

然而姜黃素難溶于水，在體外也容易被氧化，在體內吸收少，代謝過快（血漿中消除半衰期僅為7.4min），有生物利用度低、血濃度低等弊端。近年來，關于姜黃素的劑型主要有微乳、微球、固體分散體、脂質體、磷脂復合物、膠束、納米粒、環糊精包合物及滴丸。然而微球、納米粒、固體分散體、脂質體等需要大量的載體輔料；微乳制劑含有大量表面活性劑具有潛在的毒性；制備磷脂復合物時需要在一定溫度下藥物與磷脂進行復合反應并除去溶劑，這樣可能引起姜黃素的降解。如何制備載藥量高、載體輔料少及制備過程不影響藥物穩定且簡單易行的劑型成為科研工作者的目標之一，此時共晶便成為首選方案之一。

作為傳統的中藥，姜黃素逐漸被證實在抗腫瘤、抗氧化、抗動脈粥樣硬化、抗凝、降血脂、抗突變、保肝等方面具有廣闊的開拓空間，發展前景十分誘人。

發明內容

本發明的目的旨在提供兩種姜黃素藥物共晶及其制備方法，并對其晶體結構進行測試，對其性質進行表征。

本發明選用的藥物活性成分(API)是姜黃素，4，4’-聯吡啶-N，N’-二氧化物作為共晶前軀體(CCF)，制備得到兩種新型結構的藥物共晶。其晶體結構簡述如下：

本發明中有機藥物共晶1選用乙醇和丙酮為溶劑，共晶2選用甲醇和丙酮為溶劑，均采用加熱-室溫揮發法的方法。