[發明專利]一種片螺素H中間體的制備工藝

無效

• 申請號: 201210179171.6
• 申請日: 2012-05-24
• 公開（公告）號: CN102690271A
• 公開（公告）日: 2012-09-26
• 發明（設計）人: 王啟發;程青芳;王明逍;鄭國闖;陳娜
• 申請（專利權）人: 淮海工學院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥及化工關鍵中間體制備技術領域，具體涉及一種吡咯并異喹啉類物質，特別是一種片螺素H中間體1-(3，4-二甲氧苯基)-8，9-二甲氧基-2-(2，4，5-三甲氧苯基)吡咯[2，1-α]異喹啉的制備工藝。

背景技術

片螺素為結構新穎的系列多芳香吡咯衍生物，是1985年Faulkner等從前腮亞綱軟體動物(Prosobranch?Mollusc?Lamellaria?sp.)中首次提取得到的。迄今已發現40余種。各種結構的片螺素都表現出良好的生物活性，在預防和治療人類癌癥以及抗人類免疫缺陷病毒(HIV-1)方面有良好的醫用前景，所以它的提取、分離尤其是合成受到人們的高度重視。

片螺素H(式A)，是所有片螺素中唯一完全沒有甲氧基官能團而只具有羥基官能團的成員，其具有高效的抗拓撲異構酶活性，還能與DNA相互作用，誘發金屬依賴性的DNA降解等活性。正是由于片螺素H具有的強生物活性，對其的合成研究備受藥物工作者的關注。

式(I)化合物1-(3，4-二甲氧苯基)-8，9-二甲氧基-2-(2，4，5-三甲氧苯基)吡咯[2，1-α]異喹啉是合成片螺素H的關鍵中間體，對于片螺素H的化學合成具有重要意義。

有關式(I)化合物合成的文獻國內外報道的較少，只有文獻Current?Applied?Physics，2005，5(5)：535-537中報道了其制備方法：

該方法以式(II)罌粟堿和式(III)化合物2，4，5-三甲氧基-α-溴代苯乙酮發生Knorr縮合，形成吡咯并異喹啉中心，從而制備式(I)化合物1-(3，4-二甲氧苯基)-8，9-二甲氧基-2-(2，4，5-三甲氧苯基)吡咯[2，1-α]異喹啉。

該合成路線反應時間太長，一般需要回流反應20h以上，且反應后處理中需采用柱色譜層析進行分離純化的操作，收率也不高。因此，工藝操作較復雜，生產成本較高，實際應用價值不大。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有制備式(I)化合物1-(3，4-二甲氧苯基)-8，9-二甲氧基-2-(2，4，5-三甲氧苯基)吡咯[2，1-α]異喹啉的技術中反應時間長、合成效率較低、分離提純困難、不利于工業化大規模生產的缺陷，提供一種新的制備式(I)化合物1-(3，4-二甲氧苯基)-8，9-二甲氧基-2-(2，4，5-三甲氧苯基)吡咯[2，1-α]異喹啉的方法，該方法原料廉價易得、反應時間短、合成效率高、分離純化方法簡單、有利于工業化生產。

本發明提供了一種片螺素H中間體式(I)化合物1-(3，4-二甲氧苯基)-8，9-二甲氧基-2-(2，4，5-三甲氧苯基)吡咯[2，1-α]異喹啉的制備工藝。

一種片螺素H中間體的制備工藝的技術方案概述如下：以式(II)化合物和式(III)化合物為原料，在適量有機溶劑中，在微波反應器中微波輻射反應30～40min，然后加入堿，再微波輻射反應一定時間，點TLC硅膠板檢測反應，反應結束后減壓蒸去溶劑即制得粗產品，粗產品再經水洗和重結晶即可；

如下反應式所示：

一種片螺素H中間體的制備工藝，其中，式(II)化合物的化學名稱為罌粟堿，式(III)化合物的化學名稱為2，4，5-三甲氧基-α-溴代苯乙酮；且式(II)化合物與式(III)化合物的摩爾比為1∶1～1.5；

一種片螺素H中間體的制備工藝，其中，所述的有機溶劑和用量均為本領域此類反應的常規溶劑和用量。本發明特別優選下述溶劑和用量：其中，所述的有機溶劑較佳的為乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙二醇單甲醚、二氯乙烷、二氯甲烷，氯仿中的一種或多種。所述的有機溶劑與式(II)化合物的體積質量比較佳的為8～25mL/g；

所述的反應溫度較佳的為在有機溶劑中回流；

所述的微波反應器為家用微波爐改裝的帶回流冷凝管的反應裝置；

所述的微波反應器的功率為200～400W；

所述的堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺、二乙基異丙基胺，優選碳酸鉀或碳酸氫鉀；

所述的式(II)化合物與堿的摩爾比為1∶1.2～2.5；

所述的式(I)化合物的重結晶溶劑優選為異丙醇；

本發明方法所用原輔料均可通過市售得到；