[發明專利]維庫溴銨的新晶型及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210179069.6
• 申請日: 2012-06-01
• 公開（公告）號: CN103450312A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 傅霖;李文婕;陳剛
• 申請（專利權）人: 四川科瑞德凱華制藥有限公司
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00;A61K31/58;A61P21/02
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;全學榮

技術領域

本發明涉及維庫溴銨的新晶型，以及該晶型的制備方法和用途。

背景技術

維庫溴銨（結構如式1所示）最早于1982年在荷蘭上市，主要作為全麻輔助藥而廣泛應用于臨床。它屬于單季銨固醇類的中、短效非去極化肌松藥，能夠與乙酰膽堿競爭位于橫紋肌運動終板的煙堿樣受體而阻斷神經末梢與橫紋肌之間的信號傳導，常用于全麻時氣管內插管及手術中的肌肉松弛。維庫溴銨進入人體后不會釋放組胺，且能有效降低插管過程中可能的嘔吐、誤吸甚至缺氧等不良反應。相比于現有的肌松藥物，它的藥效作用快、恢復迅速、反復用藥無蓄積，是目前研究證實的唯一一種對心血管系統無不良反應的藥物。

式1

當前臨床上使用的維庫溴銨注射液主要為凍干粉針，給藥方式為靜脈注射和靜脈滴注兩種。從化學結構上看，維庫溴銨是帶有兩個氨基的堿性化合物，溶解性較差，傳統配方中需加入強酸性物質來增加維庫溴銨的溶解性，但這會造成溶解后的藥物呈酸性（PH約為4.3），從而產生刺激血管、引發注射疼痛的不良效果（專利號CN101843593A）。此外，現有工藝所制備的維庫溴銨注射劑，存在吸濕性強，穩定性差，長期存放會產生大量雜質等缺點，這不僅會導致藥品質量下降，還可能會為臨床使用帶來潛藏的毒副作用。

目前針對維庫溴銨制劑的研究主要集中在增加其溶解性、穩定性，降低吸濕性這幾個方面，例如專利公開號CN101843593A和專利公開號CN102319215A。其中，前者為凍干粉針，存在制作周期長、費用較高、不利于節約產品成本等缺點；同時制劑中添加的輔料氨基酸不穩定，會加速藥品的不穩定性，而且也增加了制備成本（見CN102319215A）。而后者在脂質體注射劑的制備過程中，使用了大量的膽固醇、磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂、吐溫80、PVP等添加劑，這從一定程度上影響了維庫溴銨的療效、增加了不必要的臨床風險與隱患，并且制備過程中添加的各組分的比例必須進行嚴格的控制，否則會大大降低注射劑的品質和療效。因此，目前亟待一種提高維庫溴銨溶解性、穩定性，降低吸濕性的新方法。

我們知道，對于藥物而言，不同的晶型可以具有不同的物理性質，如：熔點、穩定性、表觀溶解度、溶解速率等，而這些性質會直接影響到藥物制劑的穩定性、溶解度、吸濕性和生物利用度，甚至最終的臨床療效。目前還未見對維庫溴銨的晶型的相關報道。

發明內容

本發明的目的在于，提供溶解性、穩定性較好，同時還能夠顯著降低吸濕性的維庫溴銨新晶型，及其制備方法和用途。

本發明提供了維庫溴銨的晶型Ⅱ，該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度在8.3±0.2、11.7±0.2、14.1±0.2、15.7±0.2、18.0±0.2、21.3±0.2度處有特征峰。

其中，該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度還在16.5±0.2、23.9±0.2、24.8±0.2、28.8±0.2、29.3±0.2度處有特征峰。

進一步地，該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度還在20.2±0.2、20.8±0.2、26.0±0.2、27.3±0.2度處有特征峰。

更進一步地，該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相對強度值為：

進一步優選，該晶型X射線粉末衍射如圖1、圖5或圖6所示。

進一步地，所述維庫溴銨晶型Ⅱ的差示掃描量熱吸熱峰值在235℃-270℃。

進一步地，維庫溴銨晶型Ⅱ的熔點在251.3℃-252.5℃。

進一步地，所述維庫溴銨晶型Ⅱ在2925±3cm^-1、2853±3cm^-1、2789±3cm^-1、1745±3cm^-1、1727±3cm^-1、1456±3cm^-1、1374±3cm^-1、1244±3cm^-1、1225±3cm^-1、1036±3cm^-1、1019±3cm^-1處有紅外吸收。

本發明還提供了上述晶型Ⅱ的制備方法，它包括如下操作步驟：

A、在室溫或加熱狀態下將維庫溴銨溶解于C1-3的醇類溶劑和C1-6的醚類溶劑的混合溶劑中，活性炭吸附后，過濾，得維庫溴銨溶液；

B、取維庫溴銨溶液，自然降至室溫后，再置于-25℃至室溫下析晶；

C、分離得到晶體，干燥，即得維庫溴銨晶型Ⅱ。