[發(fā)明專利]維庫溴銨的新晶型及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210178864.3
• 申請(qǐng)日: 2012-06-01
• 公開（公告）號(hào): CN103450311A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 傅霖;李文婕;陳剛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川科瑞德凱華制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07J43/00
• 分類號(hào): C07J43/00;A61K31/58;A61P21/02
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;全學(xué)榮

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及維庫溴銨的新晶型，以及該晶型的制備方法和用途。

背景技術(shù)

維庫溴銨（結(jié)構(gòu)如式1所示）最早于1982年在荷蘭上市，主要作為全麻輔助藥而廣泛應(yīng)用于臨床。它屬于單季銨固醇類的中、短效非去極化肌松藥，能夠與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)位于橫紋肌運(yùn)動(dòng)終板的煙堿樣受體而阻斷神經(jīng)末梢與橫紋肌之間的信號(hào)傳導(dǎo)，常用于全麻時(shí)氣管內(nèi)插管及手術(shù)中的肌肉松弛。維庫溴銨進(jìn)入人體后不會(huì)釋放組胺，且能有效降低插管過程中可能的嘔吐、誤吸甚至缺氧等不良反應(yīng)。相比于現(xiàn)有的肌松藥物，它的藥效作用快、恢復(fù)迅速、反復(fù)用藥無蓄積，是目前研究證實(shí)的唯一一種對(duì)心血管系統(tǒng)無不良反應(yīng)的藥物。

式1

當(dāng)前臨床上使用的維庫溴銨注射液主要為凍干粉針，給藥方式為靜脈注射和靜脈滴注兩種。從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，維庫溴銨是帶有兩個(gè)氨基的堿性化合物，溶解性較差，傳統(tǒng)配方中需加入強(qiáng)酸性物質(zhì)來增加維庫溴銨的溶解性，但這會(huì)造成溶解后的藥物呈酸性（PH約為4.3），從而產(chǎn)生刺激血管、引發(fā)注射疼痛的不良效果（專利號(hào)CN101843593A）。此外，現(xiàn)有工藝所制備的維庫溴銨注射劑，存在吸濕性強(qiáng)，穩(wěn)定性差，長(zhǎng)期存放會(huì)產(chǎn)生大量雜質(zhì)等缺點(diǎn)，這不僅會(huì)導(dǎo)致藥品質(zhì)量下降，還可能會(huì)為臨床使用帶來潛藏的毒副作用。

目前針對(duì)維庫溴銨制劑的研究主要集中在增加其溶解性、穩(wěn)定性，降低吸濕性這幾個(gè)方面，例如專利公開號(hào)CN101843593A和專利公開號(hào)CN102319215A。其中，前者為凍干粉針，存在制作周期長(zhǎng)、費(fèi)用較高、不利于節(jié)約產(chǎn)品成本等缺點(diǎn)；同時(shí)制劑中添加的輔料氨基酸不穩(wěn)定，會(huì)加速藥品的不穩(wěn)定性，而且也增加了制備成本（見CN102319215A）。而后者在脂質(zhì)體注射劑的制備過程中，使用了大量的膽固醇、磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂、吐溫80、PVP等添加劑，這從一定程度上影響了維庫溴銨的療效、增加了不必要的臨床風(fēng)險(xiǎn)與隱患，并且制備過程中添加的各組分的比例必須進(jìn)行嚴(yán)格的控制，否則會(huì)大大降低注射劑的品質(zhì)和療效。因此，目前亟待一種提高維庫溴銨溶解性、穩(wěn)定性，降低吸濕性的新方法。

我們知道，對(duì)于藥物而言，不同的晶型可以具有不同的物理性質(zhì)，如：熔點(diǎn)、穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速率等，而這些性質(zhì)會(huì)直接影響到藥物制劑的穩(wěn)定性、溶解度、吸濕性和生物利用度，甚至最終的臨床療效。目前還未見對(duì)維庫溴銨的晶型的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于，提供溶解性和穩(wěn)定性都比較好，同時(shí)能夠顯著降低其吸濕性的維庫溴銨新晶型，及其相關(guān)制備方法。

本發(fā)明的內(nèi)容公開了維庫溴銨的晶型Ⅰ，該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度在5.4±0.2、8.8±0.2、12.4±0.2、13.7±0.2、17.6±0.2、19.7±0.2度處有特征峰。

其中，該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度還在7.1±0.2、9.4±0.2、16.1±0.2、22.1±0.2、25.1±0.2度處有特征峰。

進(jìn)一步地，該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度還在18.8±0.2、20.5±0.2、21.0±0.2、23.2±0.2、26.6±0.2、28.3±0.2度處有特征峰。

更進(jìn)一步地，該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相對(duì)強(qiáng)度值為：

進(jìn)一步優(yōu)選地，該晶型X射線粉末衍射見圖1或圖5。

進(jìn)一步地，所述維庫溴銨晶型Ⅰ的差示掃描量熱吸熱峰值在230℃-260℃。

進(jìn)一步地，所述維庫溴銨晶型Ⅰ的熔點(diǎn)在250.0℃-251.0℃。

進(jìn)一步地，所述維庫溴銨晶型Ⅰ在2925±3cm^-1、2853±3cm^-1、1743±3cm^-1、1455±3cm^-1、1375±3cm^-1、1228±3cm^-1、1034±3cm^-1、1022±3cm^-1處有紅外吸收。

本發(fā)明還提供了上述晶型Ⅰ的制備方法，它包括如下操作步驟：

a)在室溫或加熱狀態(tài)下將維庫溴銨溶解于C1-2的鹵代烷中，活性炭吸附后，過濾，得維庫溴銨溶液；

b)取維庫溴銨溶液，在-25℃至室溫下析晶；或者

c)取維庫溴銨溶液，加入C1-6的醚類溶劑，在-25℃至室溫下析晶；

d)分離得到晶體，干燥，即得維庫溴銨晶型Ⅰ。

進(jìn)一步地，步驟a）中，所述鹵代烷為C1的鹵代烷；步驟c）中，所述醚類溶劑為C1-4的醚類溶劑。