[發明專利]高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍干粉針劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210178848.4
• 申請日: 2012-06-01
• 公開（公告）號: CN102657624A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 王晶翼;譚永利;楊清敏;張明會
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/282;A61P35/00
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 王緒銀

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍干粉針劑、制備方法及其應用。

背景技術

奧沙利鉑，化學名稱：反式-右旋-1，2-環己二氨草酸鉑，具有式I所示的化學結構，是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類抗癌藥物，最早由瑞士Debiopharm公司開發并于1996年10月在法國首先上市，2002年8月獲得美國FDA的批準。該藥物具有使用安全，不良反應低，血液毒性輕微，聯合其他抗腫瘤藥物組成的化療方案療效確切，耐受性好，主要適用于經氟尿嘧啶治療失敗后的結、直腸癌轉移的患者，對順鉑、卡鉑治療無效的結直腸癌具有顯著的療效，以其高效、廣譜、低毒的特征在臨床上受到廣泛的應用，并在全球獲得60多個國家的批準。

式I.奧沙利鉑結構式

由于奧沙利鉑在水溶液中緩慢水解，生成草酸和二水合二氨基環己烷鉑。生成的二水合二氨基環己烷鉑可進一步轉變為二水合二氨基環己烷鉑二聚體。因此，奧沙利鉑的水溶液容易產生降解雜質。而凍干粉針劑只有在凍干生產過程中溶解于水，然后凍干。與水接觸時間較短，雜質明顯降低。

2002年美國最早上市劑型為凍干粉針劑，2005年上市注射液（只用了注射用水，未采用其他任何輔料），商品名均為凍干粉針劑具有良好的穩定、易于儲放的優點，目前國內已有多家公司上市奧沙利鉑的凍干粉針劑，并且原研公司賽諾菲-安萬特也已經申請奧沙利鉑凍干粉針劑的進口并已經在國內銷售。

國內外上市的奧沙利鉑凍干粉針劑采用動物源性輔料乳糖。乳糖通常是哺乳動物的乳汁中提取的，因此必然會含有少量的雜蛋白，直接注射進入人體存在一定的風險，并且乳糖在部分人群中存在不耐受。CN101199506A公開了一種奧沙利鉑凍干粉針劑，其特征在于由含有奧沙利鉑，甘露醇以及枸櫞酸的水溶液凍干制得，奧沙利鉑在水溶液中的濃度為2.5～6.25mg/ml，甘露醇在水溶液中的濃度為25～200mg/ml，枸櫞酸在水溶液中的濃度為2～20mg/ml。該發明旨在以枸櫞酸的適量加入減除甘露醇骨架劑在制備過程中造成炸瓶現象。CN101612146A提供了一種奧沙利鉑藥物組合物，包括奧沙利鉑和乳糖，其中奧沙利鉑與乳糖的質量比為1∶12～1∶20。該組合物可加入注射用水和pH調節劑經冷凍干燥制成凍干粉針劑。該文件使用了動物源性輔料乳糖，直接注射進入人體存在一定的風險。

但是，需要注意的是，CN101612146A和CN101199506A均沒有對奧沙利鉑的光學純度進行限定。由于奧沙利鉑為手性化合物，藥物中會含有少量的左旋異構體。左旋異構體無藥物活性且毒性大，能夠嚴重影響藥物的用藥安全性，因此需要嚴格控制奧沙利鉑的光學純度，確保奧沙利鉑凍干粉針劑的用藥安全。

發明內容

針對現有技術的上述缺點，本發明提供一種高光學純度反式-右旋奧沙利鉑凍干粉針劑及其制備方法與應用。

術語解釋：

奧沙利鉑的光學純度，是指奧沙利鉑化合物中反式-右旋奧沙利鉑的含量，以質量百分比%表示。因為奧沙利鉑為手性化合物，奧沙利鉑原料藥中會含有少量的左旋異構體，左旋異構體無活性且毒性大，因此本發明對奧沙利鉑的光學純度提出了特別限定。

本發明的技術方案如下：

一種高光學純度反式-右旋奧沙利鉑的凍干粉針劑，含有治療有效量的高光學純度反式-右旋奧沙利鉑和藥學上可接受的凍干賦形劑，不含有動物源性輔料乳糖；

所述反式-右旋奧沙利鉑的光學純度不低于99.95％；

所述藥學上可接受的凍干賦形劑選自蔗糖、海藻糖、甘氨酸、組氨酸、右旋糖酐、聚乙二醇、環糊精中的一種或多種。

本發明上述高光學純度反式-右旋奧沙利鉑的凍干粉針劑是按以下方法制備的：

將高光學純度反式-右旋奧沙利鉑和藥學上可接受的凍干賦形劑溶解于水中，分裝后置于凍干設備的擱板上進行預凍，先將擱板板層溫度降溫至5℃，維持2～6個小時，再降溫至-50～-60℃，預凍完成后進行升華干燥，升華干燥期間真空度控制在40Pa以下，擱板板層溫度0℃，升華干燥完成后進行解析干燥，控制擱板板層溫度30～40℃，真空度維持在20Pa以下，干燥時間4～8小時；凍干結束后向分裝瓶內滲入氮氣，壓塞，壓蓋。

根據本發明優選的，所述反式-右旋奧沙利鉑與凍干賦形劑的質量比為1：2～5。

根據本發明優選的，所述高光學純度反式-右旋奧沙利鉑的凍干粉針劑在凍干前，反式-右旋奧沙利鉑在水溶液中的濃度為2.5～6.2mg/ml，凍干賦形劑在水溶液中的濃度為5～50mg/ml。