[發明專利]一種高銀杏萜類內酯含量的銀杏達莫注射液的制備方法

有效

• 申請號: 201210178017.7
• 申請日: 2012-06-01
• 公開（公告）號: CN102670670A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 何正有;金英華;劉婧;武世明;余輝;王勇;蘇志強;李潤寶;李立忠;胡成偉
• 申請（專利權）人: 山西普德藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K36/16
• 分類號: A61K36/16;A61K31/519;A61K9/08;A61P3/06;A61P9/10;A61K31/365
• 代理公司: 北京鼎佳達知識產權代理事務所(普通合伙) 11348
• 代理人: 蔣常雪

技術領域

本發明涉及一種注射劑的制備方法，具體地說，涉及一種銀杏內酯A、銀杏內酯B、銀杏內酯C和白果內酯含量較高的銀杏達莫注射液的制備方法。

背景技術

銀杏葉和雙嘧達莫是生產銀杏達莫注射液的主要起始原料。其中，銀杏葉系銀杏科植物銀杏Ginkgo?biloba?L.的干燥葉，具有活血化瘀、通絡止痛、斂肺平喘、化濁降脂的功能，臨床用于瘀血阻絡、胸痹心痛、中風偏癱、肺虛咳喘和高血脂等癥。銀杏葉的化學成分復雜，主要包括黃酮、內酯、萜類、酚酸、高分子、生物堿、多糖、氨基酸、微量元素等。雙嘧達莫(Dipyridamole)的化學名為2，2’，2″，2”’-[4，8-二哌啶基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，6-二基]雙次氮基]-四乙醇，系黃色結晶性粉末；熔點163℃；易溶于氯仿及稀酸，溶于乙醇，微溶于丙酮，幾乎不溶于水；無臭，味微苦。在臨床上，雙嘧達莫主要作為冠脈擴張劑和抗血小板聚集藥，用于治療心絞痛和心肌梗塞，預防心肌梗塞復發和心絞痛。銀杏達莫注射液是一個由銀杏葉提取物與化學合成藥雙嘧達莫制備而成的復方注射劑產品。

該藥物組合物具有清除體內自由基，保護機體不受活性自由基損傷的作用。在臨床上，銀杏達莫注射液適用于預防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病，在治療急危重癥領域發揮著重要作用。銀杏達莫注射液中所含的銀杏總黃酮具有擴張冠脈血管、腦血管，改善腦缺血癥狀和記憶功能，雙嘧達莫能抑制血小板聚集，高濃度可抑制血小板釋放，對于急、慢性缺血性腦血管疾病均有較好的預防和治療作用。根據臨床文獻報道，銀杏達莫注射液對急慢性缺血性腦血管病均有很好的治療作用，且能顯著改善血液流變學指標，降低血液黏度，促進神經功能的恢復，是治療急性腦梗塞的理想藥物之一。另外，銀杏達莫注射液還有調脂、改善血流變以及改善心肌供血的作用，是治療老年冠心病患者的一種有效而安全的藥物，也可用于治療心腦血管病合并高脂血癥及高黏血癥。

銀杏內酯作為銀杏葉的提取物具有抗凝血、防治動脈粥樣硬化、保護缺血損傷組織、抗休克、抗炎等諸多藥理作用，能有效的抑制多種誘導劑所誘導的血小板聚集，并且銀杏內酯已被認為是高效特異的PAF拮抗劑，具有抑制血小板活化因子-PAF和對心肌缺血、腦缺血缺氧的保護作用。

但銀杏達莫注射液的現有生產工藝中，大多數工藝僅僅跟蹤樣品的黃酮含量，而未能對萜類內酯成分進行監控，現有生產工藝中，都是對銀杏葉用乙醇或者水進行提取，然后吸附，洗脫，得到銀杏葉提取液例如：

CN?1939357公開了銀杏葉提取工藝：本發明將銀杏葉粉碎后，經乙醇回流提取，濃縮過濾，樹脂吸附，乙醇洗脫等技術處理，得到銀杏葉提取液。

CN?101947247B公開了銀杏葉提取工藝，則采用純化水提取。

我們試驗了上述方法，銀杏葉提取液中萜類內酯成分含量很低。

銀杏葉中的萜類內酯類成分主要有銀杏內酯A、銀杏內酯B、銀杏內酯C、銀杏內酯J和白果內酯，這類成分受到藥材產地、采收時間、加工貯藏等條件的限制，其次，不同提取方法對萜類內酯的含量也有較大影響。因此，多個因素與指標影響到銀杏達莫注射液中的萜類內酯含量，如果不加重視的話，將嚴重影響產品的療效，最終為臨床用藥帶來安全性風險。

發明內容

本發明的目的在于提供一種高銀杏萜內酯含量的銀杏達莫注射液的制備方法，該方法能夠顯著地提高銀杏葉提取物和銀杏達莫注射液中銀杏內酯A、銀杏內酯B、銀杏內酯C和白果內酯的含量，提高銀杏達莫注射液的臨床療效和質量穩定性。

為了實現本發明的目的，本發明的銀杏達莫注射液的制備方法，其包括如下步驟：

1)銀杏葉的采集、加工、檢測與分類；

2)從銀杏葉中提取銀杏葉萜類內酯提取物；

3)提取銀杏葉黃酮提取物；

4)將含銀杏總黃酮10g的銀杏葉黃酮提取物和2克雙嘧達莫加水回流后過濾，制成混合液1；

5)將上述全量混合液1、含銀杏總內酯5g的銀杏葉萜類內酯提取物、2克雙嘧達莫及輔料混合，按常規制劑方法制成銀杏達莫注射液，所述銀杏達莫注射液中，銀杏總黃酮和雙嘧達莫的含量除應符合常規要求外，銀杏萜類內酯的含量應為0.5～1.2mg/mL。

上述的制備方法，步驟1)具體為：銀杏葉的采收期為6月下旬至10月下旬，將鮮葉在產地于60℃以下進行干燥，選用銀杏內酯A、銀杏內酯B、銀杏內酯C和白果內酯的總含量高于0.35％的銀杏葉進行提取。