[發(fā)明專利]制備核苷化合物的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210177433.5
• 申請(qǐng)日: 2012-05-31
• 公開（公告）號(hào): CN103450166A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李金亮;趙楠;楊小利
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海迪賽諾藥業(yè)有限公司;上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司;江蘇普信藥物發(fā)展有限公司
• 主分類號(hào): C07D411/04
• 分類號(hào): C07D411/04
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及制備核苷類似物的方法，更具體地，涉及拉米夫定或恩曲他濱的制備方法。?

背景技術(shù)

拉米夫定（Lamivudine、3TC）商品名:賀普丁，化學(xué)名稱：(2R-順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1,3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，結(jié)構(gòu)式如下：?

拉米夫定是葛蘭素公司開發(fā)的核苷類抗病毒藥，對(duì)體外及實(shí)驗(yàn)性感染動(dòng)物體內(nèi)的乙型肝炎病毒(HBV)有較強(qiáng)的抑制作用，同時(shí)使血清轉(zhuǎn)氨酶降至正常，長(zhǎng)期使用可顯著改善肝臟壞死炎癥性改變，并減輕或阻止肝臟纖維化的進(jìn)展。?

恩曲他濱是由Triangle公司研制的核苷類抗病毒藥，其結(jié)構(gòu)式如下：?

文獻(xiàn)報(bào)道制備拉米夫定或恩曲他濱的方法有很多種。?

目前在工業(yè)生產(chǎn)中廣泛運(yùn)用的有WO9529174公開的合成路線一。?

路線一?

路線一中第四步還原反應(yīng)，反應(yīng)體系含水較多，且反應(yīng)選擇性很差，過(guò)程中產(chǎn)生雜質(zhì)較多，目標(biāo)產(chǎn)物的純度不高，無(wú)法從水中直接析出，且緩沖體系引入了大量無(wú)機(jī)鹽，產(chǎn)物需與水楊酸反應(yīng)生成相應(yīng)的水不溶性鹽，分離得到高光學(xué)純度的拉米夫定水楊酸鹽，然后再用三乙胺堿解，才能得到較高純度的拉米夫定。?

CN101597281A報(bào)道的還原反應(yīng)沒(méi)有添加催化劑和緩沖溶液，合成路線如下路線二所示：?

路線二?

路線二中，合成CME的糖基化反應(yīng)結(jié)束后，需先用成鹽沉淀法進(jìn)行純化，然后再用碳酸氫鈉堿解得到較純的CME后，再進(jìn)行下一步的還原反應(yīng)，才能通?過(guò)簡(jiǎn)單地后處理得到較純的拉米夫定。路線二與路線一相比，步驟一樣長(zhǎng)，路線二只是將成鹽-沉淀法用到了糖基化反應(yīng)的后處理中，路線一的成鹽-沉淀法是用在還原反應(yīng)的后處理中。反應(yīng)后經(jīng)后處理得到的拉米夫定精制品，收率僅有70.3%，且沒(méi)有報(bào)道產(chǎn)品純度。?

因此，急需開發(fā)一種合成簡(jiǎn)便、后處理簡(jiǎn)單有效的核苷類似物的制備方法。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一是提供一種簡(jiǎn)便地核苷類似物的制備方法，所述方法還原反應(yīng)的選擇性很高，從而顯著降低產(chǎn)品純化步驟的復(fù)雜性。?

在本發(fā)明第一方面中，提供了一種式I化合物的制備方法，包括步驟：?

(a)在甲醇中，存在還原劑時(shí)，將式II化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，從而得到含式I化合物的反應(yīng)混合物；?

其中，所述的反應(yīng)混合物中，如式2所示的雜質(zhì)與式I化合物的含量之比≤1/60，優(yōu)選≤1/90，更優(yōu)選≤1/95；?

上述各式中，R為氫或氟；以及?

(b)從所述反應(yīng)混合物中分離或純化式I化合物。?

在另一優(yōu)選例中，所述反應(yīng)體系中，還可以有水存在。?

在另一優(yōu)選例中，所述還原劑包括：NaBH₄和/或KBH₄。?

在另一優(yōu)選例中，所述方法制得的式I化合物，其純度≥99.0%；優(yōu)選≥99.5%。?

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(a)，還包括以下還原劑處理步驟：?

1）用酸將還原反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)pH值至4-6；和?

2）用堿將前一步驟得到的混合物調(diào)節(jié)pH值至7-8。?

在另一優(yōu)選例中，所述的酸包括：硫酸、鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、醋?酸、或其組合；較佳地，所述的酸包括：硫酸或鹽酸；更佳地為濃度為5-20wt%的硫酸或鹽酸水溶液。?

在另一優(yōu)選例中，所述的堿包括：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、醋酸鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、或其組合；較佳地所述的無(wú)機(jī)堿包括：氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、或其組合；更佳地所述的堿包括：濃度為5-15wt%的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液。?

在另一優(yōu)選例中，所述還原劑處理步驟之后，還包括以下無(wú)機(jī)鹽去除步驟：?

3）過(guò)濾前一步驟得到的混合物，濃縮濾液，從而得到含式I化合物的濃縮物。?

在另一優(yōu)選例中，所述無(wú)機(jī)鹽去除步驟之后，還包括以下薄荷醇去除步驟：?

A）將前一步驟得到的含式I化合物的濃縮物用2-5倍量（體積/濃縮物重量比）的水進(jìn)行重結(jié)晶，去除析出的薄荷醇；或?