[發(fā)明專利]一種pH敏感且生物相容高效抗菌的聚合物膠束及其制備方法

有效

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• 申請日: 2012-05-31
• 公開（公告）號: CN102702451A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發(fā)明（設計）人: 杜建忠;路航
• 申請（專利權）人: 同濟大學
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08F220/34;C08G65/00;C08J3/03;A61K31/785;A61K47/32;A61P31/04
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 張磊

技術領域

本發(fā)明屬于高分子納米生物醫(yī)藥材料領域，具體涉及一種pH敏感且生物相容高效抗菌的聚合物膠束及其制備方法。

背景技術

近年來，隨著高分子合成方法（ATRP、RAFT、NMP、ROP、點擊化學）和表征技術的發(fā)展，各種結(jié)構和功能的嵌段聚合物如雨后春筍般被合成出來。由于嵌段聚合物其不同鏈段性能的差異，使得嵌段聚合物在很多領域都有很廣泛的應用，其中一個很重要的應用就是嵌段聚合物在選擇性溶劑中組裝成各種形態(tài)的納/微米粒子成為可能。目前發(fā)現(xiàn)的聚合物組裝體形態(tài)主要有：球形膠束、棒狀膠束、圓盤狀膠束、球形囊泡、碗狀囊泡、多層囊泡、大復合囊泡、片狀、管狀、纖維狀、樹枝狀等。其中球形膠束的形態(tài)最為廣泛。

健康是人們最為關注的話題之一，然而，細菌無處不在、無孔不入，它們的傳播和蔓延嚴重威脅著人類的健康。利用殺菌和抗菌材料來殺滅和抑制有害細菌的生長、繁殖是提高人類健康水平的一個重要手段。

抗菌聚合物是由含有陽離子的極性親水功能性鏈段和非極性疏水鏈段（或整個鏈段都疏水），或者由一種疏水單體和一種親水性單體無規(guī)共聚得到的功能性基團構成的。這樣的聚合物/共聚物結(jié)構能夠提供很高的表面活性，吸附/解吸附能力和由高親油性導致的高細胞粘附親和性，從而有效地破壞組織結(jié)構和細胞膜的完整性，最終使細胞膜破裂，細胞質(zhì)漏出，細胞溶解。目前，共價型高分子抗菌劑的研究主要集中于季銨鹽、吡啶鹽、胍鹽、鹵胺型、膦鹽等。

聚2-叔丁基氨乙基甲基丙烯酸酯（PTA）是一種新型聚合物，不需要季銨化，就具有很高的抗菌活性，同時對人體細胞的毒性很小，可用于防污油漆和涂料。

聚氧乙烯（PEO）在水溶液中具有很好的親水性，并且無生物毒性，生物相容，是美國食品安全局批準的可用于人體的生物高分子材料。聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(PDEA)是一種pH響應性的聚合物鏈段，其pKa?=?7.4，PDEA鏈段在低pH水中可溶，中性和堿性水中不溶。

中國專利（CN101210062A，公開日2008年7月2日）公開了一種抗菌聚合物材料的制備方法，該聚合物材料是由抗菌齊聚物為主的多組分聚合物組成，該材料對人體安全，能起到一定的殺菌抑菌效果，可用于醫(yī)用和衛(wèi)生行業(yè)。中國專利（CN1241947A，公開日2000年1月19日）公開了一種抗菌劑涂布的形成水凝膠的吸收性聚合物制備方法，該產(chǎn)品可用于制備一次性吸收制品，如一次性尿布，具有一定的抗菌效果。?

上述制備的聚合物雖具有一定的抗菌抑菌效能，但其制備方法較為復雜，聚合物的抗菌效果不佳，同時以上聚合物的耐候性較差，不便于長期使用，更無法應用于生物醫(yī)學領域，尤其是難以長期應用于人體。

針對目前抗菌聚合物抗菌抑菌效果不佳的原因，我們提出利用兩親性嵌段聚合物自組裝的方法制備抗菌聚合膠束，通過大幅度提高膠束表面的局部陽離子濃度，來大大提高聚合物的抗菌效果。該膠束既可以作為藥物的載體，同時自身具有很好的抗菌殺菌效果，而且該聚合物具有水溶性和生物降解性能，聚合物膠束具有良好的pH敏感性能，其結(jié)構會隨著外界pH值的變換而發(fā)生變化，在生物醫(yī)學領域具有很廣泛的應用前景，國內(nèi)外還沒有相關專利發(fā)明出現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種pH敏感且生物相容高效抗菌的聚合物膠束及其制備方法。該膠束具有良好的殺菌抑菌效果，同時具有很好的生物相容性和生物可降解性，聚合物膠束具有良好的pH敏感性能，其結(jié)構會隨著外界pH值的變換而發(fā)生變化，膠束的核殼結(jié)構也可以用作藥物載體材料。

為解決現(xiàn)有技術中的上述問題，本發(fā)明提供的技術方案是：

一種pH敏感且生物相容高效抗菌的聚合物膠束，所使用的聚合物為兩親性嵌段聚合物PEO-b-PDEA-b-PTA，PDEA、PEO和PTA均為生物相容、生物可降解材料，該聚合物通過直接溶解法自組裝形成膠束；其中PDEA形成膠束的內(nèi)核，PEO和PTA形成膠束的外殼，形成的膠束粒徑為20~100nm，膠束表面帶有大量正電荷。

本發(fā)明提供的一種pH敏感且生物相容高效抗菌的聚合物膠束的制備方法，具體步驟如下：

（1）大分子引發(fā)劑PEO-Br的合成

聚氧乙烯(PEO)與2-溴異丁酰溴以1:(1～3)的摩爾比加入到燒瓶中，加入溶劑和三乙胺，三乙胺與2-溴異丁酰溴的摩爾比為1:(1～2)，反應進行12～40h。過濾、萃取、洗滌、溶解、沉淀，真空干燥得到大分子引發(fā)劑PEO-Br。

（2）ATRP合成聚合物