[發(fā)明專利]青蒿琥酯聚乙二醇化衍生物、其藥物組合物及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210173736.X
• 申請(qǐng)日: 2012-05-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103450468A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 不公告發(fā)明人
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京凱正生物工程發(fā)展有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C08G65/48
• 分類號(hào): C08G65/48;A61K47/48;A61K31/357;A61P33/06
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 劉海羅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及一種青蒿琥酯聚乙二醇化衍生物、其藥物組合物及其用途。

背景技術(shù)

青蒿素（Artemisinin，如下面的式A所示）是從中藥青蒿中提取的有過(guò)氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯藥物。其對(duì)鼠瘧原蟲紅內(nèi)期超微結(jié)構(gòu)的影響，主要是瘧原蟲膜系結(jié)構(gòu)的改變，該藥首先作用于食物泡膜、表膜、線粒體，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，此外對(duì)核內(nèi)染色質(zhì)也有一定的影響。提示青蒿素的作用方式主要是干擾表膜-線粒體的功能。可能是青蒿素作用于食物泡膜，從而阻斷了營(yíng)養(yǎng)攝取的最早階段，使瘧原蟲較快出現(xiàn)氨基酸饑餓，迅速形成自噬泡，并不斷排出蟲體外，使瘧原蟲損失大量胞漿而死亡。

式A

青蒿素為高效、速效抗瘧藥。作用于瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)期，適用于間日瘧及惡性瘧，特別是搶救腦型瘧均有良效。其退熱時(shí)間及瘧原蟲轉(zhuǎn)陰時(shí)間都較氯喹短。對(duì)氯喹有抗藥性的瘧原蟲，使用該品亦有效。

世界衛(wèi)生組織在對(duì)全球抗瘧工作進(jìn)行總結(jié)和分析后，認(rèn)為使用單方青蒿素易使瘧原蟲產(chǎn)生耐藥性，提出了停止使用單方青蒿素，改用復(fù)方青蒿素的建議。在復(fù)方青蒿素處方中，開(kāi)發(fā)出了雙氫青蒿素（Dihydroartemisinin）、青蒿琥酯（Artesunate）和蒿甲醚（Artemether）等。

青蒿琥酯（如下面的式B所示）適用于腦型瘧及各種危重瘧疾的搶救，口服首劑100mg，第2日起一日2次，每次50mg，連服5日。靜脈注射臨用前，加入所附的5％碳酸氫鈉注射液0.6ml，振搖2分鐘，待完全溶解后，加5％葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液5.4ml稀釋，使每1ml溶液含青蒿琥酯10mg，緩慢靜注。首次按體重1.2mg/kg，首次劑量后4、24、48小時(shí)各重復(fù)注射1次。危重者，首次劑量可加倍，3日為一療程。

式B

但青蒿琥酯存在溶解性較差、作用時(shí)間短、用藥頻率高等不足，因此青蒿素及其衍生物的研發(fā)仍然是瘧疾治療藥物開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)，尤其是水溶性好、代謝穩(wěn)定的衍生物引起了廣泛的關(guān)注。

聚乙二醇是一類生物相容性優(yōu)良、水溶性極好，已成功應(yīng)用于蛋白、多肽以及小分子藥物修飾的人工合成共分子。偶聯(lián)聚乙二醇的青蒿琥酯，除水溶性將得到極大改善外，更重要的是還將達(dá)到長(zhǎng)效目的。

然而目前PEG修飾的結(jié)構(gòu)選擇上，多采用單功能或雙功能線性分子。實(shí)際上，PEG修飾劑多適用于蛋白、多肽藥物的修飾，而應(yīng)用于小分子藥物的修飾時(shí)，明顯的缺點(diǎn)在于有效載藥小，無(wú)效分子的比例高。而多價(jià)PEG修飾的衍生物往往難以獲得，并且修飾后的最終產(chǎn)物不一定具有活性，即可能是無(wú)效修飾。

因此，尚需要發(fā)現(xiàn)新的PEG分子修飾的青蒿琥酯。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人經(jīng)過(guò)深入的研究和創(chuàng)造性的勞動(dòng)，發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯經(jīng)多價(jià)聚乙二醇共價(jià)修飾后，活性保持相當(dāng)；本發(fā)明人還驚奇地發(fā)現(xiàn)，其水溶性和穩(wěn)定性顯著增加，并且其在體內(nèi)的半衰期顯著延長(zhǎng)。由此提供了下述發(fā)明：

本發(fā)明的一個(gè)方面涉及通式（I）所示的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，

其中，

POLY表示聚乙二醇?xì)埢肿恿繛?00至100,000Da；

X表示氨基或氧或甲氧基；

Y表示含有雙氨基和單羧基的氨基酸結(jié)構(gòu)化合物，其羧基與POLY的X成酰胺鍵或酯鍵，向遠(yuǎn)端引出多氨基基團(tuán)與青蒿琥酯的羧基成酰胺；

n和m表示Y的聚合度，m和n獨(dú)立地為0至12的任一整數(shù)；

r和s代表青蒿琥酯的聚合度；并且

當(dāng)m和n均不為0時(shí)，r和s分別為n和m的2倍數(shù)，并且青蒿琥酯通過(guò)羧基與Y引出的多氨基成酰胺；

當(dāng)m為0并且n不為0，或者m不為0并且n為0時(shí)，r和s分別為n和m的2倍數(shù)，并且青蒿琥酯通過(guò)羧基與Y引出的多氨基成酰胺，m為0或n為0的一端的X為甲氧基；或

當(dāng)m和n同時(shí)為0時(shí)，r和s均為1，青蒿琥酯通過(guò)羧基與X成酯或酰胺。

根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其中，Y為L(zhǎng)-賴氨酸、L-鳥氨酸、2，3-二氨基丙酸、或2，4-二氨基丁酸。

根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其中，m和n獨(dú)立地為0、1、2、或3。

根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其中，所述聚乙二醇?xì)埢姆肿恿繛?,000至40,000。

根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其如下面的通式（II）所示，

其中，POLY和X如上面任一項(xiàng)所定義。