[發明專利]青蒿琥酯聚乙二醇化衍生物、其藥物組合物及其用途

有效

• 申請號: 201210173736.X
• 申請日: 2012-05-30
• 公開（公告）號: CN103450468A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 北京凱正生物工程發展有限責任公司
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;A61K47/48;A61K31/357;A61P33/06
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 劉海羅

1.通式（I）所示的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，

其中，

POLY表示聚乙二醇殘基，分子量為200至100,000Da；

X表示氨基或氧或甲氧基；

Y表示含有雙氨基和單羧基的氨基酸結構化合物，其羧基與POLY的X成酰胺鍵或酯鍵，向遠端引出多氨基基團與青蒿琥酯的羧基成酰胺；

n和m表示Y的聚合度，m和n獨立地為0至12的任一整數；

r和s代表青蒿琥酯的聚合度；并且

當m和n均不為0時，r和s分別為n和m的2倍數，并且青蒿琥酯通過羧基與Y引出的多氨基成酰胺；

當m為0并且n不為0，或者m不為0并且n為0時，r和s分別為n和m的2倍數，并且青蒿琥酯通過羧基與Y引出的多氨基成酰胺，m為0或n為0的一端的X為甲氧基；或

當m和n同時為0時，r和s均為1，青蒿琥酯通過羧基與X成酯或酰胺。

2.根據權利要求1所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其中，Y為L-賴氨酸、L-鳥氨酸、2，3-二氨基丙酸、或2，4-二氨基丁酸。

3.根據權利要求1所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其中，m和n獨立地為0、1、2、或3。

4.根據權利要求1所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其中，所述聚乙二醇殘基的分子量為2,000至40,000。

5.根據權利要求1至4中任一項所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其如下面的通式（II）所示，

其中，POLY和X如權利要求1至4中任一項所定義。

6.根據權利要求5所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其為[(Artesunate-)₂-Lys-]₂-PEG_20k，其中，PEG_20k代表20kD分子量PEG。

7.根據權利要求1至4中任一權利要求所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其如下面的通式（III）所示，

其中，POLY、Y、m和s如權利要求1至4中任一項所定義，并且n為0，m不為0。

8.根據權利要求7所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其為：

mPEG_20k-Lys-(Artesunate)₂，其中，mPEG_20k代表20kD分子量單甲氧基PEG；或

mPEG_20k-Lys₂-(Artesunate)4，其中，mPEG_20k代表20kD分子量單甲氧基PEG。

9.根據權利要求1至4中任一權利要求所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其如下面的通式（IV）所示，

其中，POLY和X如權利要求1至4中任一項所定義，并且m和n同時為0。

10.根據權利要求9所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物，其為：Artesunate-NH-PEG_20k-NH-Artesunate，其中，PEG_20k代表20kD分子量PEG。

11.權利要求1至10中任一項所述的青蒿琥酯聚乙二醇衍生物的制備方法，包括下述步驟：

將青蒿琥酯和含有游離氨基的多價聚乙二醇修飾劑置于惰性溶劑中，在偶聯劑和有機堿催化作用下，青蒿琥酯的羧基和多價聚乙二醇修飾劑的氨基或羥基進行偶聯反應。

12.根據權利要求11所述的制備方法，其特征在于如下的任一項或多項：

（1）所述聚乙二醇修飾劑為mPEG_20k或[Lys-]₂-PEG_20k；

（2）所述惰性溶劑選自二氯甲烷、氯仿、甲苯、或二甲基甲酰胺（DMF）；

（3）所述偶聯劑選自N-乙基-N’-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽（EDC）、1,3二異丙基碳二亞胺（DIC）、N,N-二環己基碳二亞胺（DCC）；

（4）反應溫度控制在0－25℃；

（5）所述有機堿選自吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺。