[發明專利]KRGD肽修飾的咔啉并六氫吡嗪-1,4-二酮、其制備方法、抗血栓作用和應用

有效

• 申請號: 201210173582.4
• 申請日: 2012-05-29
• 公開（公告）號: CN103450336A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;韓爽
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;C07D471/14;A61K31/4985;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.通式I代表的四種化合物，式中R為OH，Lys-Arg-Gly-Asp-Val，Lys-Arg-Gly-Asp-Phe或Lys-Arg-Gly-Asp-Ser。

2.制備權利要求1的通式I的化合物的方法，該方法包括：

(1)制備3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸；

(2)制備3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(3)將3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯與Boc-Asp(OBzl)偶聯，制得3S-N-[Boc-Asp(OBzl)]-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(4)從3S-N-[Boc-Asp(OBzl)]-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯脫Boc制得的3S-N-[Asp(OBzl)]-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯鹽酸鹽制備(3S，12aS)-3-芐氧羰基-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；

(5)(3S，12aS)-3-芐氧羰基-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮在四氫呋喃及甲醇中在鈀炭催化下氫解為(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸；

(6)將(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸和Tos·(Boc)-Lys-OBzl偶聯得到(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)-OBzl；

(7)(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)-OBzl在四氫呋喃及甲醇中鈀炭催化下氫解為(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)；

(8)將(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)和HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl，HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl或HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl偶聯制備(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)-?Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl；

(9)將(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl脫保護得(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys-Arg-Gly-Asp-Val，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰Lys-Arg-Gly-Asp-Phe和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys-Arg-Gly-Asp-Ser。