[發明專利]一種維那卡蘭中間體的拆分母液中副產物的外消旋化回收方法

有效

• 申請號: 201210171820.8
• 申請日: 2012-05-25
• 公開（公告）號: CN102702060A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 俞傳明;葉海偉;鐘為慧;蘇為科;何人寶;王鶯妹
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學;浙江永太科技股份有限公司
• 主分類號: C07D207/12
• 分類號: C07D207/12;C07F9/53
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

（一）技術領域

本發明涉及一種抗心律失常藥維那卡蘭中間體的拆分母液中副產物的外消旋化回收方法。

（二）背景技術

新型抗心律失常藥物維那卡蘭（英文名：Vernakalant）是加拿大Cardionme制藥公司和美國Astellas制藥公司共同研制。2010年9月，該產品以靜脈注射劑型“Brinavess”在歐盟、冰島和挪威均已批準上市，美國FDA尚處于報批審核階段。

維那卡蘭是選擇性阻滯心房鈉和鉀(I_kur)離子通道雙重抑制劑。作用機制是在心房顫動發作期選擇性地阻滯心房鈉和鉀離子通道，抑制I_kur電流能延長心房的動作電位時程，降低發生心律失常的危險。目前的臨床試驗結果表明，其效果優于胺碘酮等Ⅲ類抗心律失常藥，顯示了良好的藥用前景。

目前WO2004099137和WO2006088525已公開的合成路線：以R-3-羥基吡咯烷1為原料，經選擇性保護得R-3-（芐氧基）吡咯烷4，再與環氧環己烷加成反應，得外消旋的2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)環己醇5，再經化學拆分，最后接上側鏈得維那卡蘭。此路線原料的價格較高，通過化學拆分方法得到手性中間體，拆分收率約為30%。

僅WO2006075778報道了對外消旋的2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)環己醇5拆分后的母液進行回收處理，以甲磺酰氯為反應試劑，進行消旋化處理得到非對映異構體，不足之處為甲磺酰氯為強刺激性液體，儲存和運輸較困難，且反應時間較長（需3~4天）。

因此尋找一種具有良好工業應用前景的拆分母液回收套用的處理方法越來越受到人們的關注。

（三）發明內容

本發明的目的是克服現有的技術缺點，提供一種條件溫和、操作簡便、物耗少的維那卡蘭中間體外消旋化方法，即將維那卡蘭中間體2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)環己醇拆分后母液中的(1S,2S)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)環己醇（II）進行消旋化處理，重新得到如式（I）所示的(1R,2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)環己醇與如式（II）所示的(1S，2S)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)環己醇的一對非對映異構體組成的外消旋產物。采用此法，可將拆分后母液中廢棄的SSR構型（II）的部分重新轉化為RRR構型（I）的維那卡蘭中間體。

本發明采用的技術方案如下：

一種維那卡蘭中間體的拆分母液中副產物的外消旋化回收方法，所述方法為：將外消旋的維那卡蘭中間體2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)環己醇經化學拆分制備如式（I）所示的(1R,2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)環己醇（簡稱RRR構型）后的母液進行純化處理，以回收得到的如式（II）所示的(1S,2S)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)環己醇（簡稱SSR構型）為反應底物，與式（III）所示的二氯三芳基膦類化合物在有機溶劑中，加入堿性物質，于40~100℃反應1~5小時，再加入水于40~100℃攪拌反應1~5小時后，反應液中加入酸液，調節pH至1~4，分離水相A和有機相A，水相A用堿液調節pH至9~12，再用乙酸乙酯萃取、干燥、減壓回收溶劑后得到含有RRR構型（I）與SSR構型（II）的一對非對映異構體組成的外消旋產物，所述RRR構型與SSR構型的物質的量比例約為1:1；

所述反應底物、二氯三芳基膦類化合物、堿性物質的物質的量比為1.0:1.0~3.0:1.0~8.0，優選1.0:1.0~3.0:2.6~8.0；

式（I）或（II）中，R¹為芐基或取代芳甲基，所述取代芳甲基為苯環上有取代基的苯甲基，所述取代基為4-硝基或4-甲氧基，優選R¹為芐基；式（III）中，苯環上的H被取代基R²取代或不被取代，取代基R²為Cl、Br、NO₂或者C₁~C₆的烷氧基，不同苯環上的R²表示相同的取代基。

式（III）所示的二氯三芳基膦類化合物優選為二氯三苯基膦、二氯三對氯苯基膦、二氯三對溴苯基膦、二氯三對甲氧基苯基膦或二氯三鄰氯苯基膦。