[發明專利]一種鹽酸丁咯地爾的制備方法

無效

• 申請號: 201210168833.X
• 申請日: 2012-05-29
• 公開（公告）號: CN102675247A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 倪明前
• 申請（專利權）人: 太倉市恒益醫藥化工原料廠
• 主分類號: C07D295/104
• 分類號: C07D295/104
• 代理公司: 上海碩力知識產權代理事務所 31251
• 代理人: 王建國

1.一種鹽酸丁咯地爾的制備方法，其特征在于：所述制備方法包括如下步驟：

（1）、使1,3,5-三甲氧基苯與4-氯丁酰氯發生傅克酰基化反應生成4-氯-1-(2’,4’,6’-三甲氧基苯基)-1-丁酮，其中，傅克酰基化反應在無水三氯化鋁的催化作用下，在溫度35℃~45℃以及有機溶劑中進行；

（2）、使步驟（1）所得4-氯-1-(2’,4’,6’-三甲氧基苯基)-1-丁酮與吡咯烷發生胺化反應生成4-(1-吡咯烷基)-1-(2’,4’,6’-三甲氧基苯基)-1-丁酮，其中，胺化反應在四丁基溴化銨和碘化鉀存在下以及有機溶劑中進行；

（3）、使步驟（2）所得4-(1-吡咯烷基)-1-(2’,4’,6’-三甲氧基苯基)-1-丁酮發生成鹽反應生成4-(1-吡咯烷基)-1-(2’,4’,6’-三甲氧基苯基)-1-丁酮鹽酸鹽，即為鹽酸丁咯地爾。

2.根據權利要求1所述的鹽酸丁咯地爾的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，所述有機溶劑為三氯甲烷。

3.根據權利要求2所述的鹽酸丁咯地爾的制備方法，其特征在于：步驟（1）的實施過程如下：在傅克反應釜內抽入三氯甲烷，攪拌下加入1,3,5-三甲氧基苯，使其充分溶解，冷凍冷卻下加入無水三氯化鋁，于0～5℃滴入4-氯丁酰氯和三氯甲烷的混合液，攪拌，升溫到35℃~45℃，保溫反應4~6小時，反應結束后，將反應液加入預先加有10℃以下的1wt%~5wt%鹽酸水溶液中，靜止分層，再依次用1wt%~5wt%的鹽酸水溶液和飽和小蘇打溶液洗滌，回收三氯甲烷至盡，得棕色油狀液體，即為4-氯-1-(2,4,6-三甲氧基)丁酮。

4.根據權利要求1或3所述的鹽酸丁咯地爾的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，1,3,5-三甲氧基苯與4-氯丁酰氯的投料摩爾比為1∶1.02~1.1。

5.根據權利要求4所述的鹽酸丁咯地爾的制備方法，其特征在于：步驟（2）中，胺化反應的溫度為70℃~80℃，溶劑為甲苯。

6.根據權利要求5所述的鹽酸丁咯地爾的制備方法，其特征在于：步驟（2）的實施過程如下：在胺化反應釜中抽入甲苯、吡咯烷，碘化鉀及四丁基溴化胺，攪拌升溫至70℃~80℃，慢慢加入4-氯-1-(2’,4’,6’-三甲氧基苯基)-1-丁酮和甲苯的混合液進行胺化反應，保溫反應4~6小時，反應結束后，回收甲苯及吡咯烷至盡，加入水和乙酸乙酯進行提取，所得乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌后，加5wt%~15wt%鹽酸調pH至1~2，分出酸水層，用液堿調節pH至10~11，再用乙酸乙酯提取，所得乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌后，減壓回收乙酸乙酯至盡，得棕色粘稠液體即為4-(1-吡咯烷基)-1-(2’,4’,6’-三甲氧基苯基)-1-丁酮。

7.根據權利要求1或6所述的鹽酸丁咯地爾的制備方法，其特征在于：步驟（2）中，4-氯-1-(2’,4’,6’-三甲氧基苯基)-1-丁酮與吡咯烷的投料摩爾比為1∶1.5~2.5，所述四丁基溴化銨和碘化鉀的投料重量分別為所述4-氯-1-(2’,4’,6’-三甲氧基苯基)-1-丁酮重量的0.8%~1.5%。

8.根據權利要求7所述的鹽酸丁咯地爾的制備方法，其特征在于：步驟（2）中，4-氯-1-(2’,4’,6’-三甲氧基苯基)-1-丁酮與吡咯烷的投料摩爾比為1∶2~2.2。

9.根據權利要求1所述的鹽酸丁咯地爾的制備方法，其特征在于：步驟（3）的實施過程如下：在成鹽反應釜中抽入異丙醇，加入4-(1-吡咯烷基)-1-(2’,4’,6’-三甲氧基苯基)-1-丁酮，攪拌升溫至40℃~50℃，開始通入氯化氫氣體至pH?2～3，升溫至60～65℃，保溫30~60分鐘，慢慢冷卻至15℃以下，甩料，用異丙醇漂洗，得鹽酸丁咯地爾的粗品。

10.根據權利要求9所述的鹽酸丁咯地爾的制備方法，其特征在于：所述方法還包括對所述鹽酸丁咯地爾的潮粗品進行精制的步驟，所述精制的實施過程如下：在溶解反應釜內抽入乙醇，加鹽酸丁咯地爾的粗品及活性炭，攪拌升溫至75℃~85℃回流0.5h~1.5小時，趁熱壓濾至另一結晶釜內，冷卻至50℃以下，再通氯化氫氣體至pH?2～3，冷卻，析出結晶，15℃以下甩料，用乙醇漂洗結晶，即得精制的鹽酸丁咯地爾。