[發明專利]一種胞嘧啶核苷的制備方法

有效

• 申請號: 201210168051.6
• 申請日: 2012-05-24
• 公開（公告）號: CN102690311A
• 公開（公告）日: 2012-09-26
• 發明（設計）人: 張江林;張家聰;葛永明
• 申請（專利權）人: 上虞市華科化工有限公司;上虞華倫化工有限公司
• 主分類號: C07H19/067
• 分類號: C07H19/067;C07H1/00
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明涉及有機化學合成領域，具體涉及一種胞嘧啶核苷的制備方法。?

背景技術

胞嘧啶核苷（Cytidine），另名胞磷膽堿、二磷酸胞嘧啶膽堿、二磷酸膽堿、尼古林、胞二磷膽堿、尼可林、尼可靈或胞苷。它由胞嘧啶（堿基部分）和核糖（糖部分）組成。其結構式如下：?

目前已有多種合成胞嘧啶核苷（胞苷）的方法，具體如下：?

（1）Nishimara等人在1964年提出的方法，利用硅醚化保護的N⁴-乙酰基胞嘧啶與1-氯代三苯基甲酰基核糖在加熱回流條件下反應生成混合構型胞苷，然后利用重結晶和柱層析將二種異構體分離。其合成路線如圖1所示。?

其中，Bz為苯基甲酰基；?

該方法的缺點是流程復雜、收率低，其原料1-氯代三苯基甲酰基核糖不易得到，且是α，β兩種構型混合體，其參與反應后生成物也是兩種異構體，后處理困難。該方法無法實現規模化生產。?

（2）Helmut等人利用尿苷為原料，經六甲基二硅胺烷（HMDS）硅醚化得到4,2′,3′,5′-四硅醚化尿苷，然后在干燥的容器中一步高壓氨解得到胞苷。該方法中尿苷原料昂貴，且脫保護反應條件苛刻，收率低難以工業化生產（Adventures?in?Silicon-Organic?Chemistry;Acc.Chem.Res.1995,28(12),509-520）。其合成路線如下：?

(3)Zemlicka等以尿苷為原料，在六甲基二硅胺烷（HMDS）和三甲基氯硅烷存在下150℃加熱回流，使尿苷硅醚化，然后在吡咯烷存在下高?溫回流可得到環丁基胞苷，將其在氨甲醇中處理即可得到胞苷（Dephosp?horylation?of?ribonucleoside?2′(3′)-phosphates.;Tetrahedron?Letters,1969,9,715-718.）。其合成路線如下:?

該方法與方法（2）大體相同，當得到4,2′,3′,5′-四硅醚化尿苷后，使4位轉變為氨基時，使用了吡咯烷在4位親核取代，然后再成鹽轉化為氨基，該反應收率更低，操作更復雜。?

（4）Sugiura?Y.等人以胞嘧啶為原料，用異丁酸酐酰基化得到N-異丁酰基胞嘧啶，再與呋喃糖經縮合、氨解制備胞苷（Syntheses?of?N⁴,2′,3′,5′-Tetraacylcytidines?from?N⁴-Acylcytosines,via?Condensation?with?Tetraacylribose?and?Transribosylation?with?Acylated?Purine?Nucleosides;Chem.Pharm.Bull.36(9),1988,3253-3256）。其合成路線如下：?

其中，Py為吡啶，Leis?acid為路易氏酸；?

該法所用原料異丁酸酐以及1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰呋喃核糖價格較高且收率較低，不適宜工業化生產。?

（5）Vorbruggen?H等人報道了一分子三甲基硅烷基保護的嘧啶堿與一分子受保護的糖縮合的方法（A?General?Synthesis?of?N-Glycosides.I.¹Synthesis?of?Pyrimidine?Nucleosides;J.Org.Chem.Vol.39,No.25,1974,3654-3660），參考該方法以全硅基化的胞嘧啶與1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰呋喃核糖縮合，脫保護基制備胞苷的合成路線如下：?

該法中，三甲基硅基醚化的胞嘧啶在空氣中易潮解，造成胞嘧啶核苷收率較低，且原料1-乙酰-2,3,5-三苯甲酰呋喃核糖價格較高，無法工業化生產。?

中國專利申請CN86101400中公開了一種用過酰基胞嘧啶與羥基受保護的單糖或與羥基受保護的核苷（其堿基部分不是胞嘧啶的核苷）起反應的方法制備一種胞嘧啶核苷，必要時，包括除去羥基-保護基的反應。此方法起始原料是酰基胞嘧啶，相比胞嘧啶價格更昂貴，不宜工業化生產。?

發明內容

本發明提供了一種胞嘧啶核苷的制備方法，工藝路線簡單，成本較低，還能降低環境污染，生產較為安全。?

一種胞嘧啶核苷的制備方法，包括以下步驟：?