[發(fā)明專利]一種2-溴-4-氯噻吩并[3,2-C]吡啶的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210166898.0
• 申請日: 2012-05-28
• 公開（公告）號: CN102702223A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發(fā)明（設計）人: 張仁延;丁炬平;余強
• 申請（專利權）人: 盛世泰科生物醫(yī)藥技術（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及一種2-溴-4-氯噻吩并[3,2-C]吡啶的合成工藝技術改進，屬醫(yī)藥生物化工技術領域。還涉及通過該法得到的某些中間體。

背景技術

2-溴-4-氯噻吩并[3,2-C]吡啶為灰白色固體，是一種重要的生物醫(yī)藥化工中間體。

2-溴-4-氯噻吩并[3,2-C]吡啶的制備，是以5-溴噻吩-2-甲醛為起始原料，依次與丙二酸、氯甲酸甲酯和疊氮化鈉反應、關環(huán)、羥基轉化為氯，得到目標化合物。?

發(fā)明內容

本發(fā)明主要對原工藝路線改進，使每步反應操作可控易操作，利于放大生產，并提高收率。?

本發(fā)明提供式（5）化合物????????????????????????????????????????????????。

本發(fā)明還提供由式（4）化合物

氨化制備式（5）化合物的方法

該方法是由2-溴噻吩[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用氧氯化磷把羥基轉化為氯，反應溫度0~回流溫度，優(yōu)選回流溫度；反應時間2~16小時，優(yōu)選3小時。

本發(fā)明提供由式（3）化合物

制備式（4）化合物的方法

3-(5-溴-2-噻吩)-?2-丙烯酰基疊氮關環(huán)，反應溶劑包括但不限于甲苯、二甲苯、二苯醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和乙二醇甲醚，優(yōu)選二苯醚；反應溫度室溫~220度，優(yōu)選220度左右；反應時間1~16小時，優(yōu)選1~2小時。

本發(fā)明提供由式（2）化合物

制備式（3）化合物的方法

3-(5-溴-2-噻吩)-?2-丙烯酸、氯甲酸甲酯混合與疊氮化鈉反應，反應溶劑包括但不限于丙酮、二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯，優(yōu)選丙酮；反應溫度-20~30度，優(yōu)選室溫；反應時間1~24小時，優(yōu)選1小時左右。

本發(fā)明提供由式（1）化合物

制備式（2）化合物的方法

5-溴噻吩-2-甲醛與丙二酸反應，反應溶劑包括但不限于吡啶、丙酮、二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯，優(yōu)選吡啶；反應溫度20~回流溫度，優(yōu)選回流溫度；反應時間12~16小時；重結晶溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、苯和甲苯，優(yōu)選乙醇。

具體實施方式

實施例1

在1L三口瓶中投入50克5-溴噻吩-2-甲醛、250毫升吡啶、3毫升哌啶和45克丙二酸，回流過夜，TLC顯示反應完全。將反應液蒸干，倒入水中，鹽酸調PH~2，粗產品用乙醇重結晶，得46克3-(5-溴-2-噻吩)-?2-丙烯酸。

實施例2

在1L三口瓶中投入26.2克3-(5-溴-2-噻吩)-?2-丙烯酸、17.2克三乙胺以及800毫升丙酮，冰浴冷卻，加入13.4克氯甲酸甲酯，室溫攪拌20分鐘，分批加入11.1克疊氮化鈉，室溫攪拌30分鐘，加入200毫升水，減壓蒸去丙酮，二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，有機相濃縮到約150毫升，進入下一步。

實施例3

在500毫升三口瓶中投入300毫升二苯醚，加熱到150^oC，滴加約150毫升3-(5-溴-2-噻吩)-?2-丙烯酰基疊氮的二氯甲烷溶液，滴完后，溫度升到220度，保溫攪拌1小時，反應液冷卻至室溫，得18.2克2-溴噻吩[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮。

實施例4

在500毫升三口瓶中投入10克2-溴噻吩[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮和300毫升氧氯化磷，加熱回流3小時。冷卻至室溫，把反應液慢慢加入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，有機相減壓濃縮，得7.8克目標化合物化合物2-溴-4-氯噻吩并[3,2-C]吡啶。