[發明專利]具有雙相釋藥行為的石杉堿甲控釋制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210166607.8
• 申請日: 2012-05-24
• 公開（公告）號: CN103417505A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 唐希燦;朱春柳;章海燕;甘勇;朱全壘
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K9/24;A61K9/28;A61K9/48;A61K31/4748;A61P25/28
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;陳國軍

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體而言，本發明涉及一種具有雙相釋藥行為的石杉堿甲控釋制劑及其制備方法。

技術領域

石杉堿甲(Huperzine?A)，是從中國石杉科石杉屬蛇足杉(Huperzia?serrata)(俗稱千層塔)中分離得到的一種天然新型石松類生物堿有效單體，為高效、高選擇性的乙酰膽堿脂酶抑制劑。化學名為(5R,9R,11E)5-氨基-11-乙叉基-5,6,9,10-四氫-7-甲基-5,9-甲撐環辛并(6)吡啶-2(1H)酮，分子式為C₁₅H₁₈N₂O，分子量：242.32。石杉堿甲具有光學活性且只以左旋異構體的形式存在于植物當中，而且體內體外實驗研究發現(-)石杉堿甲對膽堿脂酶的選擇性抑制作用要比(+)石杉堿甲強50倍。

石杉堿甲在阿爾茨海默癥(Alzheimer’s?disease)的治療上具有顯著療效。近年來研究發現，石杉堿甲還具有多重藥理作用：它具有調控神經生長因子的表達與分泌、抗谷氨酸受體等神經保護作用；石杉堿甲不僅是一種高效高選擇性的中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，而且還通過對抗谷氨酸引起的興奮毒性、抗氧化應激、抗細胞凋亡等途徑，對細胞產生保護，具有治療多種神經退行性疾病的潛在作用。

阿爾茨海默癥又稱早老性癡呆，是以進行性記憶和認知功能損傷為特征的多病因因素參與的慢性退行性神經系統疾病。短期記憶損失是阿爾茨海默癥最為常見的癥狀，晚期癥狀包括意識錯亂、發怒、情感變動、語言崩潰、長期記憶損失和由于對象意識衰退引發的其他全身性退隱。腦內膽堿能系統功能障礙是最早被證實參與阿爾海默茨病的發病機制，阿爾茨海默癥患者腦內膽堿能神經系統存在多方面的功能障礙，而腦內膽堿能活性的降低與認知功能障礙程度有顯著相關性。

目前，膽堿脂酶抑制劑被認為是治療老年癡呆最有效的藥物之一，這類藥物通過抑制膽堿脂酶活性從而抑制乙酰膽堿水解，并增強膽堿能功能，補充乙酰膽堿前體，增加乙酰膽堿的合成，從而興奮膽堿能神經元，增加學習記憶能力。

從神經化學的角度出發，阿爾茨海默癥被認為是一種膽堿能功能缺損繼而導致突觸間隙乙酰膽堿水平缺失的神經退行性疾病。石杉堿甲是一種強效的可逆性膽堿酯酶抑制劑，對膽堿酯酶有選擇性抑制作用，相比較其它治療阿爾茨海默癥的藥物，石杉堿甲有很高的口服吸收利用度，易透過血腦屏障，能選擇性抑制腦內乙酰膽堿酯酶，而且其對外周膽堿能系統副作用和劑量依賴的肝臟毒性較低，其能改善老年性記憶功能減退，可顯著提高阿爾茨海默癥患者的記憶、認知和行為功能。

1994年，石杉堿甲片(商品名：哈伯因)被批準應用于治療阿爾茨海默癥及良性記憶障礙等癥。石杉堿甲在中老年記憶減退和各種類型癡呆的治療方面的療效已被國內大量的臨床研究所證實。

嚙齒類動物的藥物動力學研究表明，大鼠口服或靜脈注射³H-石杉堿甲后的藥物動力學為開放型二房室模型。口服石杉堿甲吸收迅速而完全，生物利用度為96.9%，分布相半衰期為9.8分鐘，主要通過尿液以原型及代謝產物形式排出體外。靜脈注射³H-石杉堿甲24小時后，從尿中排出量為劑量的73%，24小時內放射性自糞便排出的量為劑量的2.8%。小鼠放射自顯影的研究表明，³H-石杉堿甲分布在各個腦區，在皮層額頂葉、紋狀體、海馬及伏隔核腦區分布較為集中。健康青年志愿者藥代動力學研究表明，口服石杉堿甲后吸收迅速，在體內分布廣泛，以中等速度從體內消除，血漿濃度變化符合一室開放模型的一級動力學。

經專利檢索，與石杉堿甲有關的普通制劑專利包括：石杉堿甲口腔崩解片（CN1568985），石杉堿甲的靜脈用注射液（CN101129329），石杉堿甲滴丸（CN1493287），石杉堿甲小丸制劑（CN101007002）等。

目前，常用的石杉堿甲口服制劑為普通的片劑或膠囊劑，臨床運用過程中，石杉堿甲的普通制劑尚存在以下不足之處：①由于藥物迅速起效，血藥濃度迅速升高易導致用藥不良反應（包括頭暈、惡心、胃腸道不適、乏力等癥狀），同時普通制劑藥效維持時間短，臨床上通常需要每日2次用藥，血藥濃度的波動較大，患者順應性差；②本品為可逆性膽堿酯酶抑制劑，其用量存在個體間差異，為降低患者用藥的不良反應，一般起始劑量應從小劑量開始，逐漸調整劑量，繁瑣的劑量調整過程給臨床用藥帶來了一定的不便；③對中度和重度的阿爾茨海默癥患者的療效欠佳；④普通的石杉堿甲的片劑或膠囊未考慮患者腦內乙酰膽堿酯酶在正常生理節律、睡眠以及學習記憶中的作用，存在設計缺陷。