[發明專利]一種中藥組合物在制備抑制血管生成的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201210166200.5
• 申請日: 2012-05-26
• 公開（公告）號: CN103417907B
• 公開（公告）日: 2018-01-19
• 發明（設計）人: 魏聰;王宏濤;張會欣;常麗萍;肖維剛;安軍永
• 申請（專利權）人: 石家莊以嶺藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K36/9066
• 分類號: A61K36/9066;A61P9/10;A61P35/04;A61P35/00;A61P19/02
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技術領域

本發明涉及一種中藥組合物的新用途，具體地，涉及一種中藥組合物在制備抑制血管新生的藥物中的應用，屬中藥應用領域。

背景技術

血管生成(即新生血管形成)包括血管發生和血管新生；血管發生指由已存在血管通過出芽的方式形成新的血管，血管新生是指通過成血管細胞/內皮祖細胞募集到新生血管形成位點并分化為內皮細胞。正常情況下血管新生過程在促進血管生成和抑制血管生成的各種因子的精密調節下達到平衡狀態。血管生成在人體發育、組織修復、女性月經周期等正常生理過程中發揮重要作用。同時，多種疾病的發展也與血管血管新生密切相關。

與正常血管相比，腫瘤血管的結構缺乏完整性，內皮細胞之間存在較大縫隙，通透性強，血管網狀結構紊亂，有大量的血管盲端和動靜脈短路，這種結構的異常導致滲出增加及組織間高壓，同時也易于癌細胞發生轉移。腫瘤的生長有兩個不同的階段，即從無血管的緩慢生長階段轉變為有血管的快速增殖階段。如果沒有血管生成，原發腫瘤的生長不會超過1~2 mm³。抑制血管生成是抗腫瘤治療的新策略。一般情況下除了在月經期、炎癥或外傷時，成人的血管內皮細胞均處于靜止狀態。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)是重要的血管生成因子，對內皮細胞具有高度特異性，以它們為靶目標的治療藥物被證明具有極少副作用。細胞表面受體和細胞外因素可以調控血管生成的過程，這提示藥物可以不被細胞吸收而發揮干擾血管生成的作用。

除過無限制的生長，腫瘤細胞的特征包括粘附、遷移、侵襲，這也是腫瘤細胞離開原發灶，通過血運和體腔向身體局部或遠端器官播散的原因。血管新生對腫瘤細胞的遠端播散也很重要。腫瘤細胞的功能與腫瘤細胞的轉移能力密切相關。黏著斑激酶(FAK) 在細胞的黏附和遷移中起著至關重要的作用，黏著斑激酶(FAK)抑制劑可以有效阻止腫瘤細胞的轉移。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信號參與增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉運等多種細胞功能的調節。近年來發現，IA型PI3K和其下游分子蛋白激酶B(Akt)所組成的信號通路與人類腫瘤的發生發展密切相關。該通路調節腫瘤細胞的增殖和存活，其活性異常不僅能導致細胞惡性轉化，而且與腫瘤細胞的遷移、黏附、腫瘤血管生成以及細胞外基質的降解等相關，目前以PI3K-Akt信號通路關鍵分子為靶點的腫瘤治療策略正在發展中。渥曼青霉素(Wortmannin)就是其中最典型的代表，目前已經進入臨床研究階段。渥曼青霉素結構式如下：

CAS登錄號：19545-26-7。

腫瘤細胞的遷移和黏附在腫瘤侵襲轉移中起著重要的作用。PI3K能傳遞整合素所介導的侵襲信號，尤其對整合素α₂β₁、α₆β₄和α_Vβ₃的侵襲行為是必要的，如PI3K介導前列腺癌中整合素α_Vβ₃驅動的侵襲特性，在乳腺癌和卵巢癌中，Akt2的過表達能通過IV型膠原蛋白上調整合素β₁從而增加細胞的侵襲和轉移。

目前類風濕關節炎的病因不明，類風濕關節炎主要表現為進行性的關節破壞，最后造成功能障礙，形態學上主要表現為滑膜增殖形成滑膜組織向關節腔內絨毛狀突起，增生的滑膜組織產生多種因子，具有破壞軟骨的作用，增生的滑膜組織含有大量的血管成分。資料表明，血管新生在該病的進展中起著重要的作用。對于類風濕性關節炎患者，血管生成是一個由促血管生成和抑血管生成介質調控的復雜過程。

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是一種危及視力的糖尿病慢性血管并發癥，不論是胰島素依賴型還是非胰島素依賴型患者，DR最終影響幾乎所有糖尿病患者。DR的特點表現為逐步加重的視網膜微血管病變，具體病理表現有微循環障礙、視網膜微血管瘤形成、血-視網膜屏障破壞、毛細血管閉塞、視網膜無灌注區以及新生血管形成等，還可能引發玻璃體出血和視網膜脫離，最終導致視功能不可逆性損害。眼底視乳頭部或其他部位出現新生血管，多伴有結締組織增生,使視功能遭到嚴重破壞而致失明者也不少見，故抑制新生血管出現是治療糖尿病性視網膜病變(DR)的重要環節。