[發明專利]一種串聯反應制備三氯蔗糖-6-乙酸酯的方法

有效

• 申請號: 201210164540.4
• 申請日: 2012-05-25
• 公開（公告）號: CN102690299A
• 公開（公告）日: 2012-09-26
• 發明（設計）人: 王式躍
• 申請（專利權）人: 浙江海森藥業有限公司
• 主分類號: C07H13/06
• 分類號: C07H13/06;C07H1/00
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 鄭文濤

技術領域

本發明涉及一種串聯反應技術制備三氯蔗糖-6-乙酸酯的方法，尤其是在串聯反應中利用季銨鹽進行蔗糖-6-乙酸酯的氯化方法。?????

背景技術

三氯蔗糖是一種白色粉末狀產品，極易溶于水，在20℃水中的溶解度為

28.2ｇ/dL，在酸性溶液中化學穩定性高，而且經過長期的藥理、毒理、生理理化等嚴格試驗，證明三氯蔗糖對人是安全的。由于甜味純正，極類似于天然產品蔗糖，是蔗糖甜度的600倍，且沒有其它甜味劑帶來的不愉快后味；不被人體吸收，不產生熱能，而且代謝不和胰島素發生作用，可供糖尿病人、肥胖病人和老年人等食用；不會引起齲變，有助于牙齒健康等優點，使之具有廣闊的應用優勢。三氯蔗糖在1976年由英國Tate＆LYle公司合成成功，于1988年投入市場，由于其優異的性能特點被認為是迄今為止人類已開發的一種最具競爭力的高甜度甜味劑，已被包括中國在內的30多個國家批準作為甜味劑使用，是目前高甜度甜味劑的研究熱點之一。因此，對該類藥物的傳統工藝進行改進具有良好的經濟效益和重要的社會效益。

目前國內大部分廠家已停止生產，僅江蘇捷康等少數幾家還在生產，且產量遠遠不能滿足市場的需求。其制備方法有基團保護法、酶-化學聯合法、單酯法、棉子糖法等四種。目前國內生產廠家多采用單酯法生產。此工藝難點在第二步氯化反應，國內工藝多數以DMF作溶劑，氯代試劑進行氯化，反應溫度要求高，反應時間長，由于在反應過程中產生氯化氫和二氧化硫氣體，如果不能及時有效排除，會導致產品碳化，操作難道加大。因此，對傳統工藝進行技術改造具有重要的應用價值。?

串聯反應成了有機化學家的研究熱點，串聯反應又稱多米諾反應，是指在同一條件下形成兩鍵或多鍵的過程，該過程的下一步反應是在上一步反應之后，因此串聯反應是一個反應時間分辨的過程。多組分串聯反應和傳統的分步合成相比有著很大的優越性，它可以極大的減少反應步驟，省去很多復雜繁瑣的分離過程。串聯反應的質量和重要性與反應中成鍵的數目及形成分子的復雜性有關。目前，串聯反應已經成功的應用于精細化學品的合成和不對稱合成中，并逐漸運用到具有光學活性的天然產物藥物的合成中。

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發明內容

本發明目的是提供一種季銨鹽氯化的串聯反應方法制備三氯蔗糖-6-乙酸酯的方法。

本發明的目的是這樣來實現的，采用串聯反應完成以下三步生產工藝。第一步反應是蔗糖C-6羥基的酯化；第二步反應是蔗糖C-6乙酸酯化物的氯化；第三步反應時三氯蔗糖-6-乙酸酯的分離純化。工藝路線如下：

本發明采用的技術方案是：

蔗糖和原乙酸三甲酯在對甲苯磺酸的作用下，對蔗糖的C-4和C-6位的羥基關環生成環狀蔗糖原乙酸酯進行保護，然后加適量去離子水，開環分別得到C-4和C-6乙酸酯，利用三叔丁胺，將C-4乙酸酯完全轉化為Ｃ-6位蔗糖乙酸酯；然后加入芐基氯，使芐基氯與三叔丁胺首先生成三叔丁基芐基氯化銨季銨鹽，利用季銨鹽進行氯化反應后，用乙酸乙酯萃取制得三氯蔗糖-6-乙酸酯產物。

具體地，本發明的一種串聯反應制備三氯蔗糖-6-乙酸酯的方法，包括如下步驟：

1）將蔗糖和原乙酸三甲酯在催化劑的作用下進行攪拌反應；

2）加入去離子水進行攪拌；

3）加入三叔丁胺進行攪拌；

4）加入芐基氯進行反應；

5）用乙酸乙酯萃取、濃縮、重結晶得到產物。

所述的方法，步驟1）中蔗糖和原乙酸三甲酯的摩爾比是8-12∶12-16，優選10∶14。

所述的方法，步驟1）中所述的催化劑是對甲苯磺酸，其用量為為蔗糖質量百分數的1～20%，優選為5～15%。

所述的方法，步驟1）在35～45℃攪拌反應4～6小時，優選在40℃攪拌反應5小時。

所述的方法，步驟2）中去離子水的用量為蔗糖質量百分數的1～20%，優選為5～10%。

所述的方法，步驟2）中在室溫攪拌1～3小時，優選2小時。

所述的方法，步驟3）中三叔丁胺的用量為蔗糖與三叔丁胺的摩爾數比為1∶2～5，優選為1∶2～3。

所述的方法，步驟3）中在室溫攪拌4～6小時，優選5小時。

所述的方法，步驟4）中芐基氯的用量為蔗糖與芐基氯的摩爾數比為1∶2～5，優選為1∶2～3。

所述的方法，步驟4）中的反應溫度為90～120℃，優選100～110℃，反應時間1～10小時，優選3～6小時。