[發明專利]一種鹽酸埃羅替尼晶型A的制備方法

有效

• 申請號: 201210164053.8
• 申請日: 2012-05-25
• 公開（公告）號: CN103420924A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 徐建康;葉美其;徐巧巧;李桂民
• 申請（專利權）人: 浙江九洲藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及化工制藥技術領域，更具體地，涉及一種鹽酸埃羅替尼晶型A的制備方法。

背景技術

鹽酸埃羅替尼，英文名：Erlotinib?Hydrochloride，化學名：N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-喹唑啉胺鹽酸鹽，其結構式如下式所示：

。

它是美國OSI制藥公司（OSI?Pharmaceuticals）開發的4-氨苯基喹唑啉類口服抗腫瘤藥，2004年11月18日首次在美國FDA批準上市，用于治療胰腺癌和轉移性非小細胞肺癌。研究發現，此藥物系小分子酪氨酸激酶表皮生長因子受體亞型（EGFR-TK），其作用機制是在細胞內與底物競爭，抑制EGFR-TK磷酸化，阻斷腫瘤細胞信號的轉導，從而抑制腫瘤細胞生長，誘導其死亡。

美國專利US5747498（公開日：1998-5-5）及其同族專利最早描述了埃羅替尼單體及其鹽酸鹽和通過埃羅替尼單體制備其鹽酸鹽的制備方法，但是該鹽酸鹽是A型多晶型物和B型的混合物，并沒有制得純的鹽酸埃羅替尼晶型A。

CN101602734（公開日：2009-12-16）描述了一種鹽酸埃羅替尼晶型A的制備方法，即將埃羅替尼游離堿與有機溶劑混合，然后滴加醚類的鹽酸溶液，在低溫下制備鹽酸埃羅替尼晶型A的方法。但該方法存在著醚類殘留溶劑不合格的現象。

201010258627.9（公開日：2010-12-15）是將埃羅替尼堿晶型FormⅣ溶于有機溶劑中，通入鹽酸異丙醇溶液，過濾烘干，制備鹽酸埃羅替尼晶型A的方法。但所制得的鹽酸埃羅替尼晶型A的XRPD圖譜中發現有部分混晶現象。

201010274216.9（公開日：2011-1-19）是將埃羅替尼游離堿與有機溶劑混合，滴加酯類鹽酸溶液，制備鹽酸埃羅替尼晶型A的方法。在該專利申請所有實施例中，有機溶劑用量達到了埃羅替尼游離堿用量的30倍，會造成過多的污染。

WO2009025873（公開日：2009-2-16）描述了一種將埃羅替尼游離堿與溶劑混合成懸浮液，通入氯化氫氣體或者加入濃鹽酸或者鹽酸與酯類的混合溶液制備鹽酸埃羅替尼晶型A的方法。該制備方法用到埃羅替尼游離堿與甲醇和甲苯的混合溶液，或者甲醇和1,3-二氧戊烷的混合溶液混合成懸浮液制備鹽酸埃羅替尼晶型Ａ，?需將埃羅替尼游離堿與溶劑混合成懸浮液，這樣操作，重復性差，易形成混晶。

鑒于已有技術存在的混晶現象、殘留溶劑不合格、有機溶劑過多造成污染等問題，有必要對鹽酸埃羅替尼晶型A的制備方法做進一步的改進，開發產品收率高，工藝穩定，適合工業化生產的鹽酸埃羅替尼晶型A的制備方法。

發明內容

本發明提供了一種鹽酸埃羅替尼晶型A的制備方法，該方法很好的解決了制備過程中出現的混晶現象、殘留溶劑不合格、有機溶劑過多造成污染等問題，具有過程可控，重現性好并且工藝穩定。這樣的制備方法適合工業化生產，具有重要的經濟價值。

本發明涉及的反應式如下：

????。

本發明提供了一種將埃羅替尼游離堿單體用一組溶劑溶解，制備鹽酸埃羅替尼晶型A的方法；該一組溶劑為醇類與鹵代烴類、酯類、含一個氧原子的醚類、酮類中任一溶劑的混合溶劑。

發明人發現上述一組溶解溶劑經簡單攪拌操作即可將埃羅替尼游離堿單體溶清。

所述醇類溶劑可以為C₁～C₆的脂肪醇。所述鹵代烴類溶劑可以為二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烯；所述酯類溶劑可以為乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或乙酸異丁酯；所述酮類溶劑可以為丙酮、甲基異丁基酮、丁酮、甲基丁基酮或甲基異丙基酮；所述含一個氧原子的醚類溶劑可以為四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、異丙醚、苯甲醚或甲基叔丁基醚。

所述醇類溶劑優選為甲醇、乙醇、異丙醇；所述鹵代烴類溶劑優選為二氯甲烷；所述酯類溶劑優選為乙酸乙酯；所述酮類溶劑優選為丙酮；所述含一個氧原子的醚類溶劑優選為甲基叔丁基醚。

優選地，該一組溶劑為醇類與氯代烷類溶劑的混合溶劑。

更優選地，所述醇類溶劑為甲醇；所述氯代烷類溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷。

所述醇類溶劑與鹵代烴類、酯類、含一個氧原子的醚類、酮類中任一溶劑體積比小于1。

優選地，所述醇類與鹵代烴類、酯類、含一個氧原子的醚類、酮類中任一溶劑的體積比為1:1.01～10。