[發明專利]N-取代基-4-哌啶酮的合成方法

無效

• 申請號: 201210163554.4
• 申請日: 2012-05-24
• 公開（公告）號: CN102731369A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 曾余瑤;吳忠信;蔣曉青
• 申請（專利權）人: 溫州市工業科學研究院
• 主分類號: C07D211/74
• 分類號: C07D211/74;C07C49/16;C07C45/00
• 代理公司: 溫州甌越專利代理有限公司 33211
• 代理人: 李友福

技術領域

本發明涉及一種N-取代基-4-哌啶酮化合物的合成方法，這些化合物作為制備藥物的重要中間體，屬于制藥技術領域。?

背景技術

N-取代基-4-哌啶酮作為藥物中間體在醫藥領域具有重要的研究價值。它廣泛應用于鎮痛、抗過敏、抗高血壓、抗腫瘤等藥物的合成，對該類化合物的研究已成為藥物合成領域的研究熱點。因此尋找原料來源廣泛，反應條件溫和，生產成本低，收率高的N-取代基-4-哌啶酮合成方法是十分吸引人的工作。?

目前國內外已報道的合成方法主要有：1.以雙酯為原料的縮合、水解脫羧法；比如：以芐胺、丙烯酸酯為基本原料，通過雙鍵與氨基加成、酯基內縮合、鹽酸水解脫羧三個步驟合成N-芐基-4-哌啶酮；該工藝目前已經產業化，合成步驟反應較為成熟，總體收率能接受，但過程需要脫掉醇基、羧基，原子經濟性差，成本高，同時使用金屬鈉危險性高；2.以4-哌啶酮與芐基溴化物等直接烷基化反應；該方法收率較高，工藝簡單，但是初始原料比較貴，經濟上不可行；3.?以4-哌啶酮與苯甲酰氯反應、還原；該方法收率較高，工藝簡單，苯甲酰氯比芐基溴化物便宜，但是4-哌啶酮原料較貴，而且增加了一步反應，經濟上同樣也不可行。?

發明內容

本發明的目的在于為了克服上述工藝的缺點，提供一種原料來源廣泛，反應條件溫和、操作簡單、生產成本低、收率高、具有很好的工業生產前景的N-取代基-4-哌啶酮合成方法。?

為了實現上述目的，本發明公開了一種N-取代基-4-哌啶酮化合物的合成方法，?所述N-取代基-4-哌啶酮的結構式為：?

其中：R為C1~C8的烷基、苯基或芐基；N為氮，O為羰，其特征在于所述合成方法包括以下步驟：

（1）???????將1,5-二氯-3-戊酮溶于適量的溶劑A中得到相應的混合液，攪拌該混合液，并加熱到40-80℃；

（2）???????再逐漸滴入伯胺，伯胺用量為1,5-二氯-3-戊酮的0.4-1.0倍，滴加完畢繼續攪拌4小時，冷卻，經后處理得到N-取代基-4-哌啶酮，其反應式為：

?

其中溶劑A為甲醇、乙醇、丙醇、DMF中一種或者它們的混合溶液，所用的主要原料伯胺R-NH₂為甲胺、乙胺、丁胺、己胺、苯胺、芐胺中的一種。

與現有技術相比，?本發明的方法具有原子經濟性好，所選工藝路線基本都是加成反應，不像伯胺-丙烯酸酯縮合路線要脫羧、脫醇，反應收率較高，且操作工藝簡單，合成過程常壓完成，操作溫度0-100℃范圍，采取冷、熱水浴就可以實現，易于工業化的優點。?

作為本發明的進一步改進，所述1,5-二氯-3-戊酮通過以下步驟合成：?

（1）將丙烯酸與催化劑的混合液加熱到60-70℃，滴加酰氯化試劑，滴畢繼續攪拌半小時，減壓蒸餾得到3-氯丙酰氯，其反應式為：

（2）將（1）中制備的3-氯丙酰氯產物在催化劑2和溶劑1存在下，降溫至5℃以下，通入乙烯氣體，保持溫度低于10℃，通氣3-4小時，將反應液用冰的稀鹽酸淬滅反應，有機相水洗，濃縮得到1,5-二氯-3-戊酮，其反應式為：

?

其中，所述催化劑1為?N，N-二甲基甲酰胺，其用量為丙烯酸摩爾數的0.05-0.15倍；所使用的酰化試劑是氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、光氣、雙光氣，三光氣中的一種，其用量為丙烯酸摩爾數的1-1.5倍，所述溶劑B為二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷中一種或者它們的混合溶液；所用催化劑2為無水三氯化鋁、無水氯化鋅、無水三氯化鐵中的一種，其用量為3-氯丙酰氯摩爾數的1.1-1.5；淬滅反應所用的稀鹽酸濃度為8-12%。

本發明可以采取自己制備1,5-二氯-3-戊酮方法，這樣N-取代基-4-哌啶酮合成的原料來源廣泛，價格更加便宜，主要原料丙烯酸、乙烯、鹽酸等均為基礎化學工業品，可以降低生產成本。?

?通過下列具體實施例將有助于理解本發明，但并不限制本發明內容和范圍。?

具體實施方式

實施例1

（1）將73克（1.01?mol）丙烯酸和7.2克（0.1?mol）N，N-二甲基甲酰胺加入到反應燒瓶中，加熱升溫至70℃，恒溫攪拌下，滴加145克（1.05?mol）三氯化磷，在5小時內滴加完畢，繼續反應半小時，反應結束。減壓蒸餾，收集60℃/6kPa餾分，得到130克3-氯丙酰氯（含量90.2%，收率83.6%）；