[發(fā)明專利]用于增加紫杉醇或以紫杉醇結(jié)構(gòu)為基礎的類似藥物的溶解度的寡肽

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210162524.1
• 申請日: 2012-05-18
• 公開（公告）號: CN103421085A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發(fā)明（設計）人: 張繼穩(wěn);郭濤;李海燕
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K47/48;A61K47/42;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;徐琳

技術領域

本發(fā)明涉及藥物制劑領域，更具體而言，本發(fā)明涉及采用非共價超分子相互作用方式增加紫杉醇或以紫杉醇結(jié)構(gòu)為基礎的類似藥物的溶解度的寡肽，以及上述寡肽與紫杉醇或以紫杉醇結(jié)構(gòu)為基礎的類似藥物的復合物及其制備方法，及增加紫杉醇或以紫杉醇結(jié)構(gòu)為基礎的類似藥物的溶解度的方法。

背景技術

紫杉醇（Paclitaxel,PTX）等很多藥物盡管具有良好的活性，但是由于其水溶性極差，往往導致生物利用度極低或者不能配制成溶液進行注射。為了提高這類藥物的生物利用度，必須提高這些藥物在水中的溶解能力。目前用于增溶這些難溶性藥物的常規(guī)方法有混合溶劑法、助溶劑助溶法、增溶劑增溶法、制成可溶性鹽法、制成固體分散物或包合物法等。針對不同的藥物特點往往選擇不同的增溶方法。

紫杉醇具有良好的抗腫瘤活性，但其水溶性極差（溶解度約為0.25μg·mL^-1）（Pandita?D,Ahuja?A,Lather?V,et?al.Development?of?Lipid-Based?Nanoparticles?for?Enhancing?the?Oral?Bioavailability?of?Paclitaxel[J].AAPS?PharmSciTech,2011,12(2):712-722.）。臨床使用的紫杉醇注射劑采用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor?EL)-無水乙醇（v/v=50/50）作為增溶劑（US5438072）。然而，由于該增溶劑容易引起毒副作用，其在用法和給藥劑量中受到限制。另外，US6391832、US6348491、US6267985和US6294192也分別公開了通過脂質(zhì)乳劑或在水中形成透明膠體系統(tǒng)的預濃縮物增溶紫杉醇的方法，其中，US6391832公開了用于潤滑和傳遞藥物的醫(yī)用乳劑；US6348491公開了用于包裹紫杉醇的水包油乳劑；US6267985公開了透明的包含油的藥物組合物；US6294192公開了用于提高疏水性藥物水溶性和利用度的無甘油三酯的組合物和方法。此外，CN1671370A則公開了使用黏膜粘附脂質(zhì)-單油酸甘油酯作為口服傳遞紫杉醇的主要成分，解決了上市注射劑臨床配制遇水形成紫杉醇沉淀以及口服生物利用度低的問題。

分子量較小的肽不易引起免疫排斥反應（Jia?JP,Zhou?YG,Yan?G,et?al.Enzymatic?hydrolysis?of?Alaska?pollack(Theragra?chalcogramma)skin?and?antioxidant?activity?of?the?resulting?hydrolysate[J].Sci?Food?Agric,2010,90:635-640.），且可以提高機體免疫功能。寡肽在體內(nèi)可被酶迅速降解，降解產(chǎn)物氨基酸易被機體吸收利用，對身體無毒副作用，是良好的潛在增溶紫杉醇的輔料對象，若對其適當改進可以用于增溶紫杉醇。

超分子相互作用已經(jīng)成為化學、生命科學、材料科學和信息科學等領域的熱點，超分子之間的弱相互作用力主要指范德華力（包括靜電力、誘導力、色散力和交換力）、氫鍵、堆砌作用力（包括π-π堆積、n-π堆積、陽離子-π作用和疏水相互作用力等）幾種形式。分子間弱相互作用力可在一定條件下起到加合與協(xié)同作用，形成有一定方向性和選擇性的強作用力。計算機輔助藥物設計，可以針對蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征，從分子層面設計出針對其特點能充分利用這些超分子相互作用力的藥物分子，而通過計算機輔助進行分子藥劑學的設計，設計用于難溶性藥物增溶的非活性藥劑學添加劑分子，對于給藥系統(tǒng)的設計是方法學上的進步。

本發(fā)明基于紫杉醇分子的特點，借助超分子相互作用，通過合理設計寡肽的結(jié)構(gòu)，設計用于增溶紫杉醇的寡肽分子，對于探索藥物釋放系統(tǒng)分子機理和設計新型輔料具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的是提供一種用于增加紫杉醇或以紫杉醇結(jié)構(gòu)為基礎的類似藥物的溶解度的寡肽，所述寡肽能夠通過非共價的超分子相互作用與紫杉醇分子或以紫杉醇結(jié)構(gòu)為基礎的類似藥物分子結(jié)合。

本發(fā)明的另一個目的是提供一種上述寡肽與紫杉醇或以紫杉醇結(jié)構(gòu)為基礎的類似藥物的復合物。

本發(fā)明還有一個目的是提供一種上述寡肽與紫杉醇或以紫杉醇結(jié)構(gòu)為基礎的類似藥物的復合物的制備方法。

本發(fā)明的又一個目的是提供一種增加紫杉醇或以紫杉醇結(jié)構(gòu)為基礎的類似藥物的溶解度的方法，其包括：從分子模擬來設計寡肽分子，到分子對接和結(jié)合能力的模擬預測，再到合成寡肽和實驗測定證實的所有流程。