[發(fā)明專利]一種微囊化的丁苯酞藥物組合物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210162494.4
• 申請日: 2012-05-24
• 公開（公告）號(hào): CN103417514B
• 公開（公告）日: 2017-06-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王金戌;曹金娜;耿佳
• 申請（專利權(quán)）人: 石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司;石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/50
• 分類號(hào): A61K9/50;A61K31/365;A61P9/10;A61P25/28
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種藥物組合物，具體地說，涉及一種微囊化的丁苯酞藥物組合物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

丁苯酞（正丁基苯酞，Butylphthalidle，NBP），又名芹菜甲素，是從芹菜籽中提取出來的天然化合物，也可人工合成，其結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)手性碳原子，因此它存在兩種光學(xué)異構(gòu)體，即左旋丁苯酞和右旋丁苯酞，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下，

。

丁苯酞為淡黃色的澄明油狀液體，有芹菜香氣，揮發(fā)性強(qiáng)，在甲醇中極易溶解，在乙醇、乙醚和氯仿中易溶，在水中不溶。丁苯酞可縮小局灶性腦缺血后的梗死灶，增加缺血區(qū)腦血流量和改善腦缺血區(qū)微循環(huán)，臨床上主要用于治療輕、中度急性缺血性腦卒中。有關(guān)丁苯酞的專利申請也是近年醫(yī)藥領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)，已有20多項(xiàng)專利申請，目前已有或正在開發(fā)的丁苯酞制劑有軟膠囊、注射劑、緩控釋制劑等，相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)有：丁苯酞滴丸及制備方法（CN200510136358.8）、丁苯酞環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物及其制備方法和用途（CN02123000.5）、丁苯酞軟膠囊及其制備工藝（CN200310119336.1）、丁苯酞自乳化釋藥體系及其制備方法和應(yīng)用（CN200410075068.2）、丁苯酞靜脈乳劑及其應(yīng)用（CN200510102355.2）、注射用丁苯酞濃溶液及其制備方法（CN 200610081440.X）、一種丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝膠劑及其制備方法（CN201110111024.0）、丁苯酞片及其制備方法（200710062273.9）和丁苯酞緩釋片及其制備方法（CN200810054975.7）。其中中國專利CN02123000.5中，公開了丁苯酞環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物及其制備方法和用途，該技術(shù)應(yīng)用環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物對丁苯酞進(jìn)行包合后，可制備固體劑型或液體劑型。環(huán)糊精包合工藝有效地解決了油狀揮發(fā)性藥物粉末化、提高溶解度等難題，但丁苯酞經(jīng)環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合后，難于干燥，且干燥后需經(jīng)冷藏、過濾及低溫烘干等多道工序，操作復(fù)雜，生產(chǎn)工藝較長，另據(jù)報(bào)道，環(huán)糊精及其衍生物大劑量使用存在一定的溶血風(fēng)險(xiǎn)，從安全角度考慮使用受到一定限制。

將丁苯酞包裹制成微囊可有效解決上述問題。微囊是利用天然的或合成的高分子材料將固體或液體藥物包裹而成的微型囊，常用于增加藥物穩(wěn)定性，掩蓋藥物不良?xì)馕都案牧妓幬镝尫诺?，尤其適用于油狀揮發(fā)性藥物的工業(yè)化生產(chǎn)。近來藥物微囊化技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用日漸廣泛，常采用各種藥物制成微囊，再加入其它輔料加工成各種常見劑型，如散劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射液、液體混懸劑、洗劑、粉針劑、涂劑、薄膜劑、吸入劑等，迄今尚未發(fā)現(xiàn)有微囊化的丁苯酞藥物組合物產(chǎn)品及其制備方法方面的研究報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種微囊化的丁苯酞藥物組合物及其制備方法和用途，通過微囊化過程，使丁苯酞粉末化，防止揮發(fā)，提高其水溶性，所述的丁苯酞是指消旋丁苯酞或左旋丁苯酞，該藥物組合物可以加入其它輔料制備成臨床所適用的多種固體制劑和液體制劑。

本發(fā)明的目的之一是提供一種微囊化的丁苯酞藥物組合物。本發(fā)明提供的微囊化的丁苯酞藥物組合物，其特征在于含有質(zhì)量百分比為1-55%的丁苯酞有效成分，并用囊材包裹成為醫(yī)藥上可接受的微型囊。

以上所述丁苯酞是指消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。

以上所述制備微囊化的丁苯酞藥物組合物所用的囊材選自以下高分子材料中的一種或多種：①天然高分子材料選自明膠、阿拉伯膠、西黃耆膠、玉米朊、果膠、殼聚糖、海藻酸鹽、蛋白類、淀粉及其衍生物；②半合成高分子材料選自羧甲基纖維素鹽、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素；③合成高分子材料選自聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙效酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG），ε-己內(nèi)酯與丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖。

本發(fā)明的一種優(yōu)選方案為囊材所用高分子材料為海藻酸鈉、淀粉或二者混合物。

本發(fā)明的另外一種優(yōu)選方案為囊材所用高分子材料為明膠和阿拉伯膠。

本發(fā)明的又一種優(yōu)選方案為囊材所用高分子材料為甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或二者混合物。

以上所述的微囊化的丁苯酞藥物組合物的平均粒徑為1-1000μm。

優(yōu)選地，以上所述的微囊化的丁苯酞藥物組合物的平均粒徑為1-100μm。

本發(fā)明還提供所述的微囊化的丁苯酞藥物組合物的制備方法，本發(fā)明所述的微囊化的丁苯酞藥物組合物，可以采用多種方法制備。