[發(fā)明專利]一種4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201210161923.6 | 申請日： | 2012-05-23 |
| 公開（公告）號： | CN102659691A | 公開（公告）日： | 2012-09-12 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 宋文同;姚松芝;謝鴻霞 | 申請（專利權(quán)）人： | 山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司 |
| 主分類號： | C07D239/47 | 分類號： | C07D239/47 |
| 代理公司： | 山東濟南齊魯科技專利事務所有限公司 37108 | 代理人： | 宋永麗 |
| 地址： | 250101 山東省*** | 國省代碼： | 山東;37 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 氨基 丙硫基 嘧啶 制備 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥品，是一種4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制備方法。
背景技術(shù)
替卡格雷是一種選擇性的抗凝血藥，也是首個可逆的結(jié)合型P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑，能可逆性地作用于血管平滑肌細胞上的嘌呤2受體亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。而替卡格雷最關(guān)鍵的中間體是4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶，目前制備該中間體的方法一般為兩種，路線1：
這種方法的不足在于：采用的1-碘代丙烷價格昂貴，成本較高；直接采用大量發(fā)煙硝酸（中間體與發(fā)煙硝酸摩爾比為1:21）進行硝化，發(fā)煙硝酸濃度為98%，不加任何試劑直接硝化，不僅用量大，而且危險性極高，并且會破壞4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶，副反應增多，從而導致產(chǎn)率降低；以三氯氧磷加熱回流進行氯代，反應溫度高，副反應多，需色譜分離提純，需要大量的溶劑和較長時間的洗脫，導致制備周期長，工作量大，收率較低；路線2：
這種方法的不足在于：采用的1-碘代丙烷，甲基吡咯烷酮和鉑碳催化劑價格昂貴，成本較高；偶氮化和加壓加氫還原等反應條件要求苛刻，產(chǎn)率和純度也難以保證，產(chǎn)物后處理復雜，不利于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。并且，上述兩種方法均難適用于工業(yè)化生產(chǎn)，進而導致替卡格雷的生產(chǎn)成本高，并使售價較難降低，給患者帶來較重的經(jīng)濟負擔。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制備方法，使它解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，進而降低生產(chǎn)成本。
本發(fā)明為實現(xiàn)上述目的，通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：一種4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制備方法，包括如下步驟：
將4,6-二羥基-2-巰基嘧啶加入水中，滴加10%氫氧化鈉溶液溶解后，加入甲醇和1-溴代丙烷，在40-45℃下保溫反應15-20小時，冷卻至室溫，酸化析晶，得到4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶，氫氧化鈉溶液與甲醇的質(zhì)量比為1：1，4,6-二羥基-2-巰基嘧啶與水的質(zhì)量比為0.14：2，4,6-二羥基-2-巰基嘧啶與1-溴代丙烷的質(zhì)量比為1：1.7-1.8；
將發(fā)煙硝酸加入冰乙酸中，低溫下加入4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶，反應完畢后，加水析晶，得到4,6-二羥基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶與冰乙酸的質(zhì)量比為1：1，4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶與發(fā)煙硝酸的質(zhì)量比為1：1.3-1.4；
低溫下將氯代試劑加入二氯甲烷中，分批加入4,6-二羥基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，反應完畢后，加入飽和鹽水，后處理得到4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，4,6-二羥基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶與二氯甲烷的質(zhì)量比為1：5，4,6-二羥基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶與氯代試劑的質(zhì)量比為1：2.7-2.8；?
將鐵粉加入有機溶劑中，分批加入4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，保溫反應完畢后，過濾，濾液減壓蒸干，加入二氯甲烷和水溶解殘留物，分液，有機層減壓蒸干，得到油狀物，加入析晶溶劑，得到4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶，還原劑與4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的質(zhì)量比為1：1.6-1.7，還原劑與有機溶劑的質(zhì)量比為1：3。
本發(fā)明所述的步驟中反應溫度為0～5℃，反應時間為3小時。步驟中氯代試劑為五氯化磷。步驟中反應溫度為-5～0℃，反應時間為2小時。有機溶劑為冰乙酸和甲醇的混合溶劑，冰乙酸與甲醇的質(zhì)量比為2：1，析晶溶劑為石油醚。步驟中反應溫度為60～65℃，反應時間為2小時。
所述的一種4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制備方法，其步驟如下：
將700g?4,6-二羥基-2-巰基嘧啶加入10kg水中，攪拌下滴加10%氫氧化鈉溶液5kg，控溫<25℃，滴加完畢后加入5kg甲醇，1.19kg?1-溴代丙烷，于40~45℃攪拌反應過夜，冷卻至室溫，滴加稀鹽酸調(diào)pH為2～3，攪拌1h，過濾，水洗，45℃減壓干燥得到700g?4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶；
將910g發(fā)煙硝酸加入700g冰乙酸中，降溫至0～5℃，分批加入700g?4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶，加完后攪拌反應3h，加水析晶，過濾，水洗，45℃減壓干燥得到728g?4,6-二羥基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶；
化合物鑒定：MS?m/z：理論值：231.03?[M+]，實測值：254.1[M+Na?+]；
該專利技術(shù)資料僅供研究查看技術(shù)是否侵權(quán)等信息，商用須獲得專利權(quán)人授權(quán)。該專利全部權(quán)利屬于山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司，未經(jīng)山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司許可，擅自商用是侵權(quán)行為。如果您想購買此專利、獲得商業(yè)授權(quán)和技術(shù)合作，請聯(lián)系【客服】
本文鏈接：http://www.szxzyx.cn/pat/books/201210161923.6/2.html，轉(zhuǎn)載請聲明來源鉆瓜專利網(wǎng)。
- 上一篇：一種腫瘤干細胞選擇性殺傷劑及其應用
- 下一篇：光電子半導體芯片
