[發明專利]一種4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制備方法

有效

• 申請號: 201210161923.6
• 申請日: 2012-05-23
• 公開（公告）號: CN102659691A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 宋文同;姚松芝;謝鴻霞
• 申請（專利權）人: 山東誠創醫藥技術開發有限公司
• 主分類號: C07D239/47
• 分類號: C07D239/47
• 代理公司: 山東濟南齊魯科技專利事務所有限公司 37108
• 代理人: 宋永麗

1.?一種4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：

將4,6-二羥基-2-巰基嘧啶加入水中，滴加10%氫氧化鈉溶液溶解后，加入甲醇和1-溴代丙烷，在40-45℃下保溫反應15-20小時，冷卻至室溫，酸化析晶，得到4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶，氫氧化鈉溶液與甲醇的質量比為1：1，4,6-二羥基-2-巰基嘧啶與水的質量比為0.14：2，4,6-二羥基-2-巰基嘧啶與1-溴代丙烷的質量比為1：1.7-1.8；

將發煙硝酸加入冰乙酸中，低溫下加入4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶，反應完畢后，加水析晶，得到4,6-二羥基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶與冰乙酸的質量比為1：1，4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶與發煙硝酸的質量比為1：1.3-1.4；

低溫下將氯代試劑加入二氯甲烷中，分批加入4,6-二羥基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，反應完畢后，加入飽和鹽水，后處理得到4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，4,6-二羥基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶與二氯甲烷的質量比為1：5，4,6-二羥基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶與氯代試劑的質量比為1：2.7-2.8；?

將鐵粉加入有機溶劑中，分批加入4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，保溫反應完畢后，過濾，濾液減壓蒸干，加入二氯甲烷和水溶解殘留物，分液，有機層減壓蒸干，得到油狀物，加入析晶溶劑，得到4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶，還原劑與4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的質量比為1：1.6-1.7，還原劑與有機溶劑的質量比為1：3。

2.根據權利要求1所述的一種4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制備方法，其特征在于：步驟中反應溫度為0～5℃，反應時間為3小時。

3.根據權利要求1所述的一種4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制備方法，其特征在于：步驟中氯代試劑為五氯化磷。

4.根據權利要求1所述的一種4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制備方法，其特征在于：步驟中反應溫度為-5~0℃，反應時間為2小時。

5.根據權利要求1所述的一種4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制備方法，其特征在于：有機溶劑為冰乙酸和甲醇的混合溶劑，冰乙酸與甲醇的質量比為2：1，析晶溶劑為石油醚。

6.根據權利要求1所述的一種4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制備方法，其特征在于：步驟中反應溫度為60～65℃，反應時間為2小時。

7.根據權利要求1所述的一種4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制備方法，其特征在于：步驟如下：

將700g?4,6-二羥基-2-巰基嘧啶加入10kg水中，攪拌下滴加10%氫氧化鈉溶液5kg，控溫<25℃，滴加完畢后加入5kg甲醇，1.19kg?1-溴代丙烷，于40~45℃攪拌反應過夜，冷卻至室溫，滴加稀鹽酸調pH為2～3，攪拌1h，過濾，水洗，45℃減壓干燥得到700g?4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶；

將910g發煙硝酸加入700g冰乙酸中，降溫至0～5℃，分批加入700g?4,6-二羥基-2-丙硫基嘧啶，加完后攪拌反應3h，加水析晶，過濾，水洗，45℃減壓干燥得到728g?4,6-二羥基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶；

化合物鑒定：MS?m/z：理論值：231.03?[M⁺]，實測值：254.1[M+Na^?+]；

將1.97kg五氯化磷加入9.85kg二氯甲烷中，降溫至-5～0℃，分批加入728g?4,6-二羥基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，加完后反應2h，加入5kg飽和鹽水，分液，有機層減壓蒸干得到798g?4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶；

將500g還原鐵粉加入10kg冰乙酸和5kg甲醇中，攪拌下分批加入798g?4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，加完后于60～65℃反應2h，過濾，濾液減壓蒸干，殘余物加入5kg二氯甲烷和2.5kg水攪拌溶解殘余物，分液，有機層減壓蒸干后加入1.5kg石油醚析晶過夜，過濾，室溫減壓干燥得到：572g?4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶，純度>99%，總收率：49.4%；產物鑒定：MS?m/z：理論值：236.99?[M⁺]，實測值：237.1[M^?+]。