[發明專利]一種合成手性β-芳基-γ-硝基丁醛類化合物的方法

無效

• 申請號: 201210161043.9
• 申請日: 2012-05-23
• 公開（公告）號: CN102701987A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 李靖;黃開盟;常衛星;柳凌艷
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07C201/12
• 分類號: C07C201/12;C07C205/44
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種合成手性β-芳基-γ-硝基丁醛類化合物的方法，該類化合物是合成β-芳基-γ-氨基丁酸類化合物(巴氯芬類化合物)的關鍵中間體。?

背景技術

巴氯芬(baclofen，氯苯氨丁酸)為解痙藥，是γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物，為作用于中樞神經系統腦和脊髓的骨骼肌松弛劑、鎮靜劑。?

巴氯芬分子中含有一個手性碳中心。盡管用于臨床的藥物為消旋體分子，但是目前研究表明，(R)-(-)-巴氯芬是產生藥效的主要分子，其(S)-對映體并沒有藥效。因此，有關(R)-巴氯芬的手性合成研究引起了科學家們的關注，陸續出現了一些報道。經文獻和專利調研發現，這些合成方法主要集中于以下幾種：1)采用手性原料引入手性碳(a、M.Hayashi，K.Ogasawara.Heterocycles?2003，59，785-791；b、C.Herdeis，H.P.Hubmann.TetrahedronAsymmetry?1992，3，1213-1221；2)通過手性輔助試劑，立體控制合成某種對映體富集的產物(a、A.Armstrong，N.J.Convine，M.E.Popkin.Synlett?2006，1589-1591；b、D.Enders，O.Niemeier.Heterocycles?2005，66，385-403；c、P.Camps，D.Munoz-Torrero，L.Sanchez.Tetrahedron：Asymmetry?2004，15，2039-2044)；3)借助外界手性環境誘導手性拆分，包括化學方法和酶方法(a、S.Bellemin-Laponnaz，J.Tweddell，G.C.Fu?et?al.Chem.Commun.2000，1009-1010；b、F.Felluga，E.Valentin，Tetrahedron：Asymmetry?2005，16，1341-1345；c、C.Mazzini，J.Lebreton，R.Furstoss?et?al.Tetrahedron?Letters?1997，7(38)，1195-1196；4)利用手性有機金屬試劑對映選擇性催化反應(a、O.Belda，S.Lundgren?and?C.Moberg.Org.Lett.，2003，13(5)，2275-2278；b、H.J.Shao，N.Y.Yu，G.Q.Lin?et?al.Org.Lett.，13(4)，2011，788-791；d、A.Alexakis?and?D.Polet.Org.Lett.2004，6(20)，3529-3532；e、B.Vakulya，S.Varga，A.Csámpai，T.Soós?et?al.Org.Lett.2005，7(10)，1967-1969)。上述路線要么繁瑣、要么起始原料不易得，路線中應用金屬催化劑容易造成金屬殘余量超標等問題。4)利用手性有機小分子催化劑合成巴氯芬的路線也已有報道(a、H.Gotoh，H.Ishikawa，and?Y.Hayashi.Org.Lett.，2007，9(25)，5307-5309；b、K.L.Jensen，P.H.Poulsen，K.A.?et?al.Org.Lett.，2012，14(6)，1516-1519；c、J.Wang，W.Li，X.Feng?et?al.Org.Lett.，2010，12(6)，1280-1283；d、王衛，蔣華良CN101333168A)。上述路線都能夠以較好產率和對映選擇性地得到β-芳基-γ-硝基丁醛(酸)類衍生物，而且反應路線簡單、條件溫和可控、環境友好，但一般都僅限于二苯基脯氨醇硅醚類催化劑。為了拓展有機小分子催化體系，本發明利用一類新型硫代脯氨酰胺類催化劑催化此類反應，能夠得到中等收率和中高等水平對映選擇性的β-芳基-γ-硝基丁醛類化合物，而且反應路線簡單、條件溫和可控、環境友好。?

發明內容：

本發明提供一種合成手性β-芳基-γ-硝基丁醛類化合物的方法。?

一種具有如下結構式I所示的手性β-芳基-γ-硝基丁醛類化合物的合成方法，?

其中，所述的取代可以是1-2個選自鹵素、硝基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷酰氧基中的基團。?

更進一步優選所述芳香基Ar為苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、3-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基。?